Диабетическая ретинопатия | РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Описание

Эпидемиология
Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой наиболее распространенное и тяжелое осложнение сахарного диабета (СД). Несмотря на успехи в лечении ДР, достигнутые за последние 50 лет, она остается одной из ведущих причин инвалидности по зрению среди лиц трудоспособного 1-го типа и у значительной части больных с СД 2-го типа.

В Висконсинском эпидемиологическом исследовании, посвященном ДР (WESDR), проводившемся в США с 1984 по 1992 г. и включавшем больных с СД, показано, что риск развития ДР возрастает на 50% при увеличении концентрации гликозилированного гемоглобина HbA1c на 1%, при повышении систолического АД на 10 мм рт. ст., при увеличении давности СД на 3 года.

Классификация
Непролиферативная, препролиферативная, пролиферативная.

Этиология и патогенез
В основе патогенеза ДР лежит поражение сосудистой стенки с повышением ее проницаемости, образованием микроаневризм и геморрагий, процессами тромбообразования, окклюзии, появлением участков ишемии с последующим разрастанием новообразованных сосудов и фиброзом. К факторам риска развития ДР относятся возраст, давность заболевания, недостаточный эффект от гипогликемической терапии, наличие АГ, гиперлипидемия.

Стадии ДР:

• непролиферативная;
  
• препролиферативная;
  
• пролиферативная.
  

Осложнения, обусловленные повышением проницаемости сосудов (макулярный отек) и неоваскуляризацией, могут приводить к выраженному и необратимому снижению остроты зрения.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
Диагноз устанавливают на основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, результатов офтальмоскопического исследования. В установлении диагноза помогают результаты флюоресцентной ангиографии, позволяющие определить начальные признаки поражения сосудистой стенки, диаметр и проницаемость сосудов, выявить наличие микроаневризм, тромбирование капилляров, зоны ишемии и скорость циркуляции крови.

Клинические признаки и симптомы
ДР проявляется микроаневризмами, кровоизлияниями, экссудатами, поражением вен, неоваскуляризацией, утолщением сетчатки. Могут поражаться как периферические участки сетчатки, так и область желтого пятна. Непролиферативная стадия характеризуется незначительно выраженными начальными изменениями микрососудов сетчатки, связанными с их повышенной проницаемостью, микроаневризмами, твердыми экссудатами. На препролиферативной стадии выявляются признаки окклюзии сосудов, хлопкообразные экссудаты, глубокие кровоизлияния, утолщение стенки вен, извитость и другие изменения мелких интраретинальных сосудов.

Пролиферативная, наиболее тяжелая стадия диабетического поражения сетчатки характеризуется разрастанием новообразованных сосудов в области диска зрительного нерва и других областях сетчатки и образованием фиброзной ткани. Исходом могут служить тракционная отслойка сетчатки и кровоизлияния в стекловидное тело.

Отек сетчатки и очаговые изменения, локализующиеся в области желтого пятна, могут приводить к снижению остроты зрения и появлению относительных или абсолютных скотом в поле зрения.

Общие принципы лечения
В соответствии с рекомендациями ВОЗ единственно эффективным методом лечения при ДР на стадиях выраженных изменений служит лазерная коагуляция сетчатки. В ряде случаев необходима витрэктомия.
Однако в последние годы все большее внимание уделяется различным направлениям медикаментозной профилактики снижения остроты зрения и слепоты у больных с СД.

Как правило, различные авторы, указывая на необходимость дальнейшего поиска способов рациональной медикаментозной профилактики и лечения при ДР, сходятся во мнении, что в настоящее время лекарственная терапия служит дополнением к лазерным вмешательствам или ее задачей служит предотвращение осложнений, приводящих к потере зрения. Естественно, что подобная терапия дает наилучший эффект на ранних стадиях поражения глазного дна.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

Необходимо подчеркнуть, что до настоящего времени нет единых общепризнанных рекомендаций по лекарственной терапии при ДР. Данные об эффективности использования целого ряда препаратов противоречивы; крупные плацебо-контролируемые испытания, посвященные этой теме, не проводились. Многие ЛС находятся на стадии лабораторных или клинических исследований.

Основные направления медикаментозной терапии при ДР:

• лечение СД (проводит эндокринолог или терапевт);
  
• снижение уровня АД (проводит эндокринолог или терапевт);
  
• коррекция нарушений обмена холестерина и липопротеидов;
  
• применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ);
  
• применение ЛС, влияющих на реологические свойства крови;
  
• применение ЛС, улучшающих состояние сосудистой стенки;
  
• применение сосудорасширяющих ЛС;
  
• применение антиоксидантов;
  
• применение ЛС, улучшающих обмен веществ в сетчатке;
  
• применение ферментных ЛС;
  
• применение антагонистов гистаминовых рецепторов;
  
• применение пептидных биорегуляторов;
  
• применение ингибиторов альдозоредуктазы;
  
• применение ингибиторов протеаз;
  
• применение аналогов соматостатина длительного действия;
  
• интравитреальное введение глюкокортикостероидных средств (ГКС);
  
• применение блокаторов ангиогенеза.
  

Лечение СД
В целом ряде крупных клинических исследований показано, что стабильная компенсация СД снижает риск развития ДР и замедляет ее прогресс (критерии компенсации при различных типах СД представлены в таблице 35.1). В настоящее время рекомендуемая концентрация глюкозы в плазме крови натощак не должна превышать 5,5 ммоль/л, а уровень НЬА1с — 6,5% (в норме этот показатель составляет от 3 до 6%).

Снижение уровня АД
Основной задачей гипотензивной терапии при СД у взрослых больных служит достижение уровня АД не выше 130/85 мм рт. ст. При систолическом АД > 180 мм рт. ст. на первом этапе лечения добиваются его снижения до уровня < 160 мм рт. ст., при уровне систолического АД 160— 180 мм рт. ст. — снижения на 20 мм рт. ст., а затем, в отсутствие побочных эффектов от терапии, до 140 мм рт. ст. и менее.

Наиболее часто используют ингибиторы АПФ (лизиноприл, каптоприл, фозиноприл и др.), особенно при наличии сопутствующего поражения коронарных сосудов и диабетической нефропатии. В настоящее время проводятся клинические испытания блокаторов рецепторов ангиотензина II (см. ниже).

Кроме того, у больных с СД можно использовать антагонисты кальция и а-блокаторы.
Применение тиазидных диуретиков и р-блокаторов может снижать чувствительность к инсулину (т.е. усиливать инсулинорезистентность), уменьшать секрецию инсулина, а также увеличивать концентрацию триглицеридов и ЛПНП в крови, усиливая имеющиеся нарушения липидного обмена.

Кроме того, использование р-блокаторов может маскировать симптомы гипогликемии и снижать толерантность к физической нагрузке. Все это делает нежелательным применение ЛС этих групп при СД.

Коррекция нарушений обмена холестерина и липопротеидов
В литературе приводятся данные о том, что коррекция нарушений липидного обмена должна способствовать стабилизации ДР и, возможно, замедлять снижение остроты зрения, однако достаточно убедительных доказательств этого до настоящего времени не получено.

Найдены испытания статинов, препаратов, уменьшающих образование ХС в печени. Их длительное (в течение нескольких месяцев) применение снижает концентрацию ХС в крови и нориализует липидный обмен:

Применение ингибиторов АПФ
Применение препаратов этой группы представляет собой одно из перспективных направлений в лечении осложнений, связанных с СД. Оно позволяет одновременно воздействовать на АГ, диабетическую нефропатию и ретинопатию. Использование ингибиторов АПФ препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также стабилизирует калликреин-кининовую систему.

Этим объясняется их основной гипотензивный эффект.
В 1998 г. в Великобритании были опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания лизиноприла у больных с СД 1-го типа (инсулин- зависимым) без АГ, с нормо- или микроальбуминурией (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, EUCLID, 1997).

В исследовании показано, что применение ингибитора АПФ лизиноприла статистически значимо уменьшает частоту микроальбуминурии, снижает риск прогресса ретинопатии в 2 раза и заболеваемость ДР в течение 2 лет на 1/з. Кроме того, отмечено замедление прогресса ретинопатии у больных без АГ.

Международные диабетологические организации еще не выработали соответствующие практические рекомендации. Планируется проведение еще более тщательных клинических испытаний. В настоящее время ингибиторы АПФ наиболее часто используют у больных с СД и АГ (и/или микроальбуминурией), подбор дозы осуществляют индивидуально в зависимости от уровня АД (например, в исследовании EUCLID доза лизиноприла составляла 10—20 мг 1 р/сут).

Помимо лизиноприла изучена эффективность использования и других ингибиторов АПФ (каптоприл, фозиноприл, периндоприл).
В настоящее время проводится клиническое испытание блокатора рецепторов ангиотензина кандесартана при ДР (Diabetic Retinopathy Candesartan Trial, DI¬RECT, Дания). Исследование начато в 2001 г., планируется 3-летний срок наблюдения. Механизм действия этих препаратов отличается от такового у ингибиторов АПФ; кроме того, их использование сопровождается меньшей частотой развития побочных эффектов (в частности, оно не вызывает кашля).

Применение ЛС, влияющих на реологические свойства крови
Доказано, что при ДР отмечается увеличение агрегации тромбоцитов. Этим объясняется интерес к использованию антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики процесса ДР.

Из антикоагулянтов применение препаратов, относящихся к группе гепариноидов, в частности сулодексида, более целесообразно и перспективно как с точки зрения фармакологического действия, так и благодаря меньшей вероятности развития побочных эффектов. Сулодексид оказывает антитромботическое, фибринолитическое и ангиопротективное действие.

Препарат рекомендуют использовать либо на начальных стадиях ДР, либо в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. При выраженных пролиферативных изменениях использование сулодексида нежелательно.

Применение ЛС, улучшающих состояние сосудистой стенки

Применение сосудорасширяющих ЛС
Применение сосудорасширяющих ЛС при ДР не рекомендуется. Во-первых, как уже упоминалось, усиление кровотока и расширение сосудов сетчатки считают одним из ключевых звеньев патогенеза диабетического поражения глазного дна.
Во-вторых, при наличии изменений сосудистой стенки вазодилятация может привести к возникновению кровоизлияний и усилению проницаемости внутреннего гематоофтальмического барьера.

Однако до настоящего времени сохраняется мнение о целесообразности использования ЛС данной группы при ДР.

Применение антиоксидантов
В последнее время целый ряд исследований был посвящен изучению эффективности применения ЛС, оказывающих антиоксидантное действие, таких как витамин Е, метилэтилпиридинол, различные биологически активные добавки, экстракт Gingko biloba, природный флавоноид дигидрокверцетин, пентагидроксиэтилнафтохинон, гемодиализат телячьей крови, комплексный препарат, содержащий цинк, медь, витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты, и др.:

Теоретически применение антиоксидантов при ДР может быть признано целесообразным, однако в исследовании San Luis Valley Diabetes Study (США, 1998 г.) не было выявлено положительного эффекта в отношении изменений на глазном дне на фоне приема аскорбиновой кислоты, витамина Е и производных Р-каротина при СД 2-го типа.

Применение ЛС, улучшающих обмен веществ в сетчатке

Применение ферментных ЛС

Применение антагонистов гистаминовых рецепторов
В экспериментальных исследованиях показано, что использование антагонистов гистаминовых (Н1- и Н2-) рецепторов уменьшает проницаемость сосудов сетчатки. Однако в настоящее время эффективность этих препаратов не доказана в ходе клинических испытаний.

Применение пептидных биорегуляторов

Применение ингибиторов альдозоредуктазы
В экспериментальных исследованиях показано, что альдозоредуктазный путь утилизации глюкозы играет достаточно большую роль в развитии осложнений СД. Альдозоредуктаза облегчает преобразование глюкозы в сорбитол, накопление которого в клетках при гипергликемии может приводить к их гибели.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что применение ингибиторов альдозоредуктазы предупреждает развитие ретинопатии при экспериментальном СД. Однако в клиническом испытании сорбинила (Sorbinil Retinopathy Trial; Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не выявлено положительного эффекта его в течение 3— 4 лет использования в профилактике прогрессирования ДР; препарат не был рекомендован к применению. Кроме того, в ряде случаев от использования сорбинила приходилось отказываться из-за развития побочных эффектов (в основном кожно-аллергические реакции, в отдельных случаях достаточно тяжелые).

В настоящее время продолжаются экспериментальные исследования новых препаратов, относящихся к данной группе.

Применение ингибиторов протеаз
Результаты испытаний двух ингибиторов протеинкиназы C? в настоящее время еще не опубликованы. Протеинкиназы С (РКС) представляют собой группу внутриклеточных ферментов-трансмиттеров, которые модулируют синтез и перенос белка, а также клеточную пролиферацию. Увеличение концентрации глюкозы способствует активации изоформ PKC?j и PKC?2 и их переносу к клеточной мембране, что, в свою очередь, приводит к образованию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), увеличивающего проницаемость сосудистой стенки и стимулирующего процессы ангиогенеза.

Применение аналогов соматостатина длительного действия
По данным исследований, фармакологическое подавление активности гормона роста замедляет прогресс ранней и тяжелой пролиферативной ДР. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое клиническое испытание октреотида, одного из аналогов соматостатина длительного действия.

Интравитреальное введение ГКС
Опубликованы результаты целого ряда исследований, посвященных эффективности интравитреального введения ГКС (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) при макулярном отеке в отсутствие эффекта от лазерной коагуляции. Полученные данные обнадеживают. Однако количество наблюдений в проведенных исследованиях невелико; кроме того, в настоящее время нет ГКС, официально разрешенных для интравитреального введения.

Применение блокаторов ангиогенеза
Возможно, это направление терапии станет в будущем достаточно перспективным, однако в настоящее время возможность использования препаратов этой группы находится в стадии изучения. Проводятся клинические исследования, посвященные оценке эффективности от интравитреального введения ингибиторов VEGF, rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) для предупреждения прогресса неоваскуляризации при склеротической макулодистрофии.

С учетом необходимости максимально объективной и всесторонней оценки результатов исследований, посвященных эффективности медикаментозной терапии при ДР, а также для выработки научно-обоснованных практических рекомендаций необходимо, чтобы такие исследования отвечали целому ряду критериев (достаточное количество участников; качественная и количественная однородность групп участников; длительность наблюдения не менее 3 лет; использование единой классификации; объективная регистрация изменений глазного дна в динамике; использование методов объективной оценки функционального состояния зрительного анализатора).

Следует отметить, что в нашей стране крупных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний препаратов при ДР до настоящего времени не проводилось. Вместе с тем в отечественной литературе нередко публикуются результаты предварительных исследований.

В настоящее время во всем мире проводится множество исследований, посвященных патогенезу ДР. Однако до внедрения новых направлений терапии в клиническую практику должен быть выполнен огромный объем работ, от лабораторных и экспериментальных, относительно небольших «поисковых» исследований до многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний. Только полученные в них убедительные результаты могут послужить основой для создания клинических рекомендаций.

Оценка эффективности лечения
Критериями эффективности лечения являются замедление прогресса ДР и снижения остроты зрения.

Ошибки и необоснованные назначения
Использование пентоксифиллина не рекомендуется при наличии кровоизлияний в сетчатку и отека сетчатки.
Применение сосудорасширяющих ЛС при ДР не рекомендуется.

Прогноз
По данным исследований, примерно 50% случаем ДР прогрессирует с потерей остроты зрения до 0,1 в течение 3—5 лет. Наименее благоприятный прогноз при пролиферативной ДР.