Туберкулез органа зрения | РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ (Часть 1)

Описание

Эпидемиология
С начала 90-х годов XX века в нашей стране и за рубежом отмечается рост заболеваемости населения туберкулезом, что обусловлено в основном неблагоприятными социально-экономическими факторами и распространением ВИЧ-инфекции. В выявлении и лечении больных туберкулезом глаз, как и туберкулеза другой локализации, принимают участие врачи фтизиатрической и общей лечебной сети.

Классификация
В клинико-патогенетической классификации туберкулеза органа зрения выделены 3 патогенетические формы.
При первой из них в пораженной ткани возникают специфические гранулемы (бугорки), реже — экссудативная тканевая реакция, в обоих случаях — с наличием микобактерий туберкулеза (МБТ). Данные особенности патогенеза характерны для гематогенно- диссеминированной (метастатической) формы заболевания.

Вторая патогенетическая форма — туберкулезно- аллергическая, для которой характерна лимфоплазматическая инфильтрация ткани на фоне отека без формирования бугорков. Механизм ее развития связан со специфической сенсибилизацией организма и тканей глаза в ответ на появление внеглазного очага туберкулеза.
Третья патогенетическая форма занимает особое место. К ней относятся заболевания зрительного пути и глазодвигательных нервов при туберкулезе ЦНС, обусловленные распространением специфической инфекции и токсинов через цереброспинальную жидкость межоболочечных пространств, а также повышением внутричерепного давления или механическим сдавливанием структур зрительного пути туберкулезным очагом.

Среди клинических форм туберкулеза глаз наиболее часто встречаются туберкулезные поражения оболочек глазного яблока гематогенно-диссеминированного гранулематозного характера. Реже выявляются туберкулезно-аллергические заболевания глаз. К наиболее редким клиническим формам относятся туберкулезные поражения защитного аппарата и патология зрительного пути и глазодвигательных нервов при туберкулезе головного мозга.

Этиология
Туберкулез глаз представляет собой проявление общей туберкулезной инфекции, один из вариантов внелегочного туберкулеза. Основной возбудитель — Mycobacterium tuberculosis; в редких случаях возбудителем служит M. bovis. Наиболее часто возбудитель проникает в организм воздушно-капельным путем, значительно реже — энтерально, через поврежденную кожу и слизистые оболочки, через плаценту (внутриутробное инфицирование).

Патогенез
К основным механизмам развития туберкулеза оболочек глазного яблока относятся гематогенный занос МБТ в ткани глаза при бактериемии и развитие реакций местной и общей гиперчувствительности к туберкулезной инфекции. Большая роль принадлежит анатомо-физиологическим особенностям сосудистого тракта глаза и нарушениям системного и местного иммунного гомеостаза. Поражение туберкулезом защитного аппарата глаза также чаще возникает при проникновении инфекции гематогенным или лимфогенным путем, в более редких случаях — при первичном инфицировании (местном попадании инфекции через поврежденную кожу или слизистые оболочки) или вторично — при распространении заболевания с окружающих тканей.

Клинические признаки и симптомы
См. «Туберкулезный кератит», «Туберкулезный увеит», «Дакриоаденит», «Туберкулезная волчанка».

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
В этиологической диагностике туберкулезно-аллергических заболеваний глаз ведущим служит обнаружение в организме внеглазного активного туберкулезного очага. Однако нельзя отрицать и этиологическое значение остаточных изменений туберкулеза (кальцинаты, рубцовые изменения и др.), поскольку в этих очагах могут длительно сохраняться МБТ, поддерживающие сенсибилизацию. И См. также «Туберкулезный кератит», «Туберкулезный увеит», «Дакриоаденит», «Туберкулезная волчанка».

Общие принципы лечения
Лечение туберкулеза глаз должно быть направлено на устранение клинических проявлений специфического воспалительного процесса в глазу и других органах и тканях, а также на восстановление нарушенных функций, стимуляцию защитных механизмов и репаративных процессов, а в конечном итоге — на стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социальной функции больных.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

Воздействуя на воспалительный очаг поражения в глазу, необходимо добиваться преобладания процессов рассасывания туберкулезных гранулем над их фиброзом с тем, чтобы достигнуть не только полного устранения воспалительного процесса, но и сохранения и улучшения зрительных функций. Кроме того, целью лечения служат профилактика осложнений и устранение их в случае возникновения.

Необходимым условием эффективного лечения служит определение оптимального объема дифференциально-диагностического обследования, позволяющего установить правильный диагноз основного и сопутствующих заболеваний. Выбор терапии должен осуществляться в соответствии с клинической формой, локализацией, распространенностью процесса, фазой его развития, характером течения, наличием и выраженностью аллергического компонента, имеющимися осложнениями, а также с обязательным учетом внеглазных туберкулезных изменений и их активности, характера нарушений иммунитета и биохимических показателей крови, сопутствующих заболеваний.

Основные принципы лечения туберкулеза:

• своевременность (как можно более раннее начало);
  
• достаточная длительность и непрерывность;
  
• комбинированный характер (не менее 3—4 химиопрепаратов в начальной, интенсивной фазе основного курса);
  
• комплексность (сочетание этиотропной химиотерапии с патогенетическим лечением и диетическим режимом);
  
• контроль за ходом лечения;
  
• индивидуальный подход к выбору препаратов, дозе, учет переносимости и т.д.;
  
• этапность (стационар, в том числе дневной, санаторий, амбулаторное лечение, диспансерное наблюдение, при показаниях — противорецидивные курсы химиотерапии);
  
• соблюдение преемственности на разных этапах лечения.
  

Противотуберкулезное лечение проводят всем нуждающимся в нем больным туберкулезом. Среди последних выделяют три группы: лица с впервые выявленным туберкулезом, больные с рецидивом заболевания, больные с хроническими формами туберкулеза.

Этапы лечения:

• устранение клинических проявлений заболевания;
  
• устранение воспалительных явлений: инволюция воспалительных изменений и постепенный переход к репаративным процессам;
  
• этап заживления: развитие репаративных процессов;
  
• этап реабилитации: нормализация нарушенных функций.
  

У некоторых больных туберкулезом в результате лечения возможно так называемое биологическое излечение, при котором не только устраняются клинические проявления болезни, но исчезает специфическая сенсибилизация (положительная туберкулиновая реакция становится отрицательной). Однако чаще удается добиться клинического излечения, которое характеризуется устранением клинических проявлений заболевания и восстановлением функций при сохранении сенсибилизации.

При этом в остаточных очагах могут сохраняться МБТ (обычные микобактерии, L-формы микобактерий, иногда — «обломки» микробных клеток, фактически представляющие собой антигены), которые поддерживают иммунобиологическое состояние сенсибилизации.

В соответствии с приказом Минздрава России № 109 от 21.03.2003 г. в существовавшую до последнего времени систему диспансеризации больных туберкулезом внесен ряд изменений, в том числе касающихся определения групп диспансерного наблюдения.

В соответствии с приказом больные с гематогенно-диссеминированным (метастатическим) туберкулезом глаз распределяются по следующим группам диспансерного наблюдения для внелегочного туберкулеза:

• нулевая группа (0): лица с неуточненной активностью туберкулезного процесса (0—А) и нуждающиеся в дифференциальной диагностике (0—Б);
  
• первая группа (I): больные с активными формами любой локализации с впервые выявленным туберкулезом глаз (I—А) или с рецидивом туберкулеза (I—Б); дополнительная подгруппа I— В: больные, прервавшие лечение или пролеченные, но без уточнения результатов лечения;
  
• вторая группа (II): больные с активными формами туберкулеза с хроническим течением заболевания (II—A: больные, у которых при интенсивном лечении можно достигнуть излечения; II— Б: больные с далеко зашедшим процессом, при котором нельзя достигнуть клинического излечения);
  
• третья группа (III): контрольная (для учета лиц, излечившихся от туберкулеза глаз, с малыми или большими остаточными изменениями либо в отсутствие таковых).
  

Определены сроки лечения и наблюдения больных туберкулезом в каждой из групп. В группе I—A они составляют не более 24 мес. За этот срок у 85% больных должно быть достигнуто клиническое излечение с переводом в III группу учета с неактивной фазой туберкулеза. Перевод больных из I во II группу ограничен 10% от числа больных I группы. В III (контрольной) группе больных наблюдают на протяжении периода от 1 года до 3 лет, затем снимают с учета и переводят под наблюдение врача поликлиники общей лечебной сети по месту жительства.

Этиотропная химиотерапия
В основе лечения гематогенно-диссеминированного туберкулеза глаз лежит комбинированное применение нескольких противотуберкулезных препаратов («полихимиотерапия») в течение достаточно длительного времени (в сочетании с патогенетической терапией).

Этиотропная химиотерапия воздействует на популяцию микобактерий в организме больного, подавляет размножение МБТ (бактериостатический эффект) и уничтожает их (бактерицидный эффект). Эффект этиотропной химиотерапии зависит от свойств химиопрепаратов и от состояния бактериальной популяции, находящейся во взаимодействии с макро-организмом.

Классификация противотуберкулезных препаратов
(Международный противотуберкулезный союз):
? наиболее эффективные препараты:
— синтетические препараты: изониазид;
— антибиотики: рифампицин;
? препараты умеренной эффективности:
— антибиотики: стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин;
— синтетические препараты: этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид;
? менее активные препараты:
— синтетические препараты: аминосалициловая кислота, тиоацетазон.

В нашей стране противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные. К основным препаратам относятся изониазид (Н), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), стрептомицин (S); к резервным — протионамид (Pt), этионамид (Et), канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), аминосалициловая кислота (PAS), фтор-хинолоны (Fq) (в скобках указаны условные обозначения препаратов).

При туберкулезе глаз применяют те же химиопрепараты, что и при туберкулезе другой локализации. Исключение составляет этамбутол, использующийся в редких случаях из-за связанного с его применением риска побочного действия на глаза. Наиболее часто применяют изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин. Этиотропную химиотерапию проводят по общепринятым во фтизиатрии правилам, в обычных дозах (с учетом массы тела и возраста больного), строго индивидуально в соответствии с особенностями клинической картины заболевания глаза и общего состояния организма.

Использование изониазида оказывает наиболее выраженное, строго специфическое действие на быстро и медленно размножающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно. Средняя суточная доза для взрослого составляет 600 мг (5—15 мг/кг). Препарат выпускается в виде таблеток, порошка (для приготовления стерильных растворов) и готового 10% раствора в ампулах. Для профилактики развития побочных явлений (токсического поражения центральной и периферической нервной системы) одновременно назначают пиридоксин в небольших дозах (2,5% или 5% раствор, 1—2 мл в/м, на курс 10 введений). Необходимо учитывать скорость ацетилирования изониазида, которую определяют с помощью анализов мочи на фоне приема препарата. Больным с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы») рекомендуют однократный прием изониазида по 5 или 10 мг/кг, лицам с высокой скоростью («быстрые ацетиляторы») — 2 р/сут по 10 или 15 мг/кг. При непереносимости изониазида используют метазид или фтивазид, относящиеся к той же группе, но обладающие меньшей активностью.

Применение рифампицина в дозе 8— 10 мг/кг/сут оказывает выраженное бактерицидное действие на МБТ и одновременно подавляет жизнедеятельность грамположительных микроорганизмов.

В отличие от использования других химиопрепаратов прием пиразинамида в дозе 15—20 мг/кг/сут оказывает бактерицидное действие на МБТ в кислой среде, в казеозных массах.

Введение в/м стрептомицина в дозе 15—20 мг/кг оказывает отчетливое бактерицидное действие на внеклеточно расположенные МБТ (преимущественно на молодые и размножающиеся клетки) и при наличии острой воспалительной реакции уменьшает выраженность отека, способствуя рассасыванию очага. Однако из-за возможности усиления фагоцитарных реакций, стимуляции фиброза оно может приводить к росту грануляционной ткани и последующему рубцеванию очагов.

Канамицин, протионамид, виомицин (флоримицин), рифабутин, ломефлоксацин и другие резервные препараты применяют в случае непереносимости основных химиопрепаратов и при лекарственной устойчивости возбудителя.

Методика химиотерапии
Этиотропная химиотерапия больных в каждой из трех патогенетических групп туберкулеза глаз имеет существенные особенности.

При гематогенно-диссеминированных заболеваниях оболочек глазного яблока и защитного аппарата глаза этиотропную химиотерапию проводит фтизиоофтальмолог (или она осуществляется под его контролем). При туберкулезно-аллергических заболеваниях глаз целью этиотропной химиотерапии служит воздействие на внеглазной очаг туберкулеза, потому ее проводит фтизиатр.

При поражении органа зрения на фоне туберкулеза ЦНС этиотропную химиотерапию проводят совместно фтизиатр и невропатолог. В последних двух случаях обязанности офтальмологов ограничиваются в основном проведением десенсибилизирующего, дегидратационного, трофического, рассасывающего и других видов патогенетического лечения.

Системную и местную противотуберкулезную химиотерапию проводят на фоне десенсибилизирующего лечения и витаминотерапии. По показаниям используют и другие методы патогенетической терапии. Не реже одного раза в месяц повторяют общий и биохимический анализ крови, анализ мочи; систематически определяют самочувствие больных, общее состояние организма, состояние органа зрения и зрительных функций.

В настоящее время подходы к лечению больных туберкулезом любой локализации претерпели существенные изменения. В отношении туберкулеза легких научно обоснована возможность относительно краткосрочной (6—8 мес) программной химиотерапии, менее дорогостоящей и по эффективности не уступающей ранее применявшейся длительной (9—12 мес) химиотерапии.

Исследования показали правомерность и целесообразность оптимизации основного курса химиотерапии и при туберкулезе глаз, а также позволили разработать и апробировать соответствующие схемы оптимизированного системного и местного лечения больных с впервые выявленным заболеванием. Целесообразно выделить две основные категории туберкулеза глаз в зависимости от лечения: наиболее тяжелые формы и остальные, менее тяжелые формы заболевания (табл. 30.1).

К первой категории следует относить диффузно-очаговые и диссеминированные хориоретиниты, генерализованный увеит, бугорковый иридоциклит и другие заболевания с выраженными экссудативными и экссудативно-геморрагическими проявлениями; ко второй категории — остальные, менее тяжелые формы туберкулеза глаз. Для системного лечения больных первой категории необходимо применять в интенсивной фазе 4 химиопрепарата в течение 2 мес (в наиболее тяжелых случаях — до 3 мес), в фазе продолжения лечения — 2 препарата в течение 4 мес.

Используют преимущественно основные химиопрепараты с наибольшей эффективностью (изониазид, рифампицин, пиразинамид). Стрептомицин применяют при выраженной экссудации, при положительной динамике процесса; длительность составляет не более 1 мес, поскольку наряду с уменьшением отека он усиливает фагоцитарные реакции. Для системного лечения больных второй категории после 2-месячного применения 3 химиопрепаратов проводят лечение в течение 4 мес 2 препаратами по прерывистой схеме (3 р/нед).

Одновременно с системным применением химиопрепаратов при лечении больных туберкулезом глаз необходимо проводить местную этиотропную химиотерапию (изониазид, стрептомицин). Использование ЛС в виде капель и мазей при внутриглазных поражениях малоэффективно; периокулярные (субконъюнктивальные, пара- или ретробульбарные) инъекции и особенно электрофорез и электрофонофорез обеспечивают достаточно высокую концентрацию ЛС в тканях глазного яблока. Мы рекомендуем осуществлять парабульбарное введение по методике, описанной О.А. Джалиашвили и А.И. Горбанем в руководстве «Первая помощь при заболеваниях и повреждениях глаза» (СПб.: Гиппократ, 1999;. 325—326).

Стрептомицин целесообразнее вводить с помощью физиотерапевтических методик, что может ослабить фагоцитарные реакции. Дозы и способы введения химиопрепаратов при местном противотуберкулезном лечении представлены в таблице 30.2.

В течение 2-месячной начальной (интенсивной) фазы лечения больных с впервые выявленным туберкулезом глаз (относящихся к первой и второй категориям лечения) следует провести 2 курса местной этиотропной терапии. На один курс назначают не менее 25—30 периокулярных ежедневных введений того или иного химиопрепарата. При введении с помощью электрофореза проводят не более 15—20 сеансов на курс. В течение 4-месячной фазы продолжения лечения проводят еще не менее 2—3 курсов местной этиотропной химиотерапии.

Следует отметить, что при традиционной методике продолжительность основного курса составляет 9—12 мес, обычно используют 2 химиопрепарата для системного введения; редкие курсы (число их не регламентируется) местного специфического лечения больных с впервые выявленным туберкулезом глаз, как правило, проводят с применением опиниазида.

Основные преимущества оптимизированной методики состоят в интенсификации системного и местного специфического лечения при сокращении его продолжительности в 1,5—2 раза (до 6 мес). Как следует из данных, представленных в таблице 30.1 и 30.2, интенсификация системного лечения состоит в применении наиболее эффективных химиопрепаратов и увеличении их числа до 3—4 в начальной фазе лечения; интенсификация местного лечения заключается в преимущественном применении наиболее эффективного препарата изониазида (пери- окулярно или с помощью электрофореза) и проведении 4—5 курсов за 6 мес.

Оптимизированная методика оказалась значительно эффективнее традиционной. Клиническое излечение достигнуто у 85% больных по сравнению с 38% в контрольной группе. Сравнение эффективности данных методик проведено с учетом результатов туберкулиновых проб с дозами до 50 ТЕ.
При туберкулезе глаз используют регионарное лимфотропное введение противотуберкулезных препаратов в шейные лимфатические узлы в сочетании с их системным применением, что позволяет устранить выраженный воспалительный процесс в более короткие сроки (3 мес).
Лечение детей и подростков с гематогенно-диссеминированными формами туберкулеза глаз осуществляют совместно фтизиоофтальмологами (офтальмологами) и фтизиопедиатрами. Так же, как и при лечении туберкулеза глаз у взрослых, необходимо длительное, комбинированное, комплексное, контролируемое лечение.
Приказом Минздрава России № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в РФ» от 21.03.2003 г. утверждена Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом. В ней предусмотрены 4 режима лечения (I, IIa и 11б, III и IV). Фтизиоофтальмологам необходимо придерживаться стандартных режимов химиотерапии IIa + IIб и IV при лечении больных с рецидивами туберкулеза глаз, больных с перерывами в лечении и при лекарственной устойчивости к МБТ. Согласно инструкции, режим На (начальная фаза 2HRZS + 1HRZ; фаза продолжения лечения 5HR/5H3R3) выбирают при повторном курсе химиотерапии после перерыва (1 мес и более) в лечении или в случаях, когда лечение недостаточно эффективно, либо если имеются сведения о том, что пациент контактировал с больными, выделяющими лекарственно устойчивые МБТ к препаратам Н или R. Режим Нб используют у больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости к МБТ (обострение или прогресс на фоне лечения, контакт с больными с лекарственно устойчивой флорой), режим IV — у больных с МБТ, устойчивыми к обоим наиболее эффективным химиопрепаратам (Н и R). При использовании режимов Нб и IV к лечению добавляют резервные химиопрепараты (см. выше) и увеличивают продолжительность лечения. При лечении больных с впервые выявленным туберкулезом глаз целесообразно применять оптимизированную методику химиотерапии (табл. 30.1 и 30.2).