Иммунологические аспекты глазных заболеваний │ Часть 1

Описание

↑ Значение нарушений в иммунной системе организма при заболеваниях глаз

Нарушения в иммунной системе организма оказывают влияние на течение практически всех нозологических форм глазных заболеваний. Роль иммунологических сдвигов может быть различной:

• ключевой — этиопатогенетической (т. е. они являются основной причиной развития офтальмопатологии, например аутоиммунных увеитов, симпатической офтальмии),
• отягощающей (усугубляют течение патологического процесса в глазу, вызванного другими факторами, например инфекцией, травмой),
• сопутствующей (не оказывают существенного влияния на развитие глазного заболевания, но способны привести к ухудшению результатов лечения, например при посттравматических катарактах, отслойке сетчатки, осложненной близорукости).
  

Задачи иммунологических исследований в офтальмологии:

• изучение патогенетических механизмов глазного заболевания;
• иммунодиагностика;
• прогнозирование характера течения патологического процесса в глазу, его исхода и осложнений;
• контроль проводимого лечения;
• определение показаний к применению иммунотропных средств.
  

При иммунологическом обследовании больных с офтальмопатологией применяют общепринятые тесты естественного (неспецифического) и адаптивного (специфического, развивающегося в ответ на воздействие конкретных антигенов) иммунитета. По сложившейся в офтальмоиммунологии традиции факторы естественной резистентности (фагоцитоз, естественные киллеры, система комплемента, белки острой фазы) привлекают сравнительно меньшее внимание исследователей, чем адаптивный иммунный ответ. Изучение последнего касается практически всех звеньев иммунной защиты (Т-клеточный иммунитет, антителообразование, гуморальный MALT-ассоциированный иммунитет). Широко используют следующие тесты:

• показатели Т-клеточного (тимус-зависимого) звена (цитометрия, иммунофлюоресценция с применением моноклональных антител к основным рецепторам Т-клеток, CD-маркерам): общее содержание Т-лимфоцитов (CD3), субпопуляции CD4+ (хелперная), CD8+ (киллерно-супрессорная) и их соотношение (CD4/CD8 — иммунорегуляторный индекс);
  
  
• показатели В-клеточного иммунитета (гуморального, ответственного за образование антител): общее содержание В-клеток (CD19, CD20 или CD72), концентрация иммуноглобулинов (Ig) основных классов — IgG, IgA, IgM (метод радиальной иммунодиффузии по Манчини) и IgE — главным образом при подозрении на аллергические заболевания глаз (иммуноферментный — ИФА или радиоиммунный анализ);
  
  
• концентрация (и размер) циркулирующих иммунных комплексов — ЦИК (спектрофотометрия, нефелометрия);
  
  
• состояние аутоиммунитета — органоспецифического (индуцированного компонентами тканей глаза) или межорганного (индуцированного антигенами, имеющими общие детерминанты в тканях глаза и других органов). Определяют Т-клеточную сенсибилизацию (с помощью реакций бласттранс-формации лимфоцитов — РБТЛ, торможения миграции лейкоцитов — PTMЛ) и аутоантитела (с помощью ИФА или реакции непрямой гемагглютинации — РНГА); довольно редко (в связи с трудоемкостью методов) идентифицируют "специфические" ЦИК, содержащие конкретные аутоантигены и антитела к ним (после предварительной дезинтеграции химическими способами или ультразвуком).
  

• Цитокины — медиаторы межклеточных и межсистемных взаимодействий, участвующие практически во всех жизненно важных процессах, происходящих в организме. Цитокины подразделяют на несколько групп (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, ростовые факторы), учитывают также их главные биологические эффекты (про- и противовоспалительные, хемотаксические, ангиогенные и т. д.). Это деление весьма условно, так как практически все цитокины поли-функциональны и действуют по сетевому, каскадному принципу: усиление секреции одного из медиаторов приводит к стимуляции (или подавлению) продукции другого и т. д. При взаимодействии цитокинов их биологические эффекты могут изменяться.
  
  
• В норме цитокины не вырабатываются или секретируются в низких (пикограммовых) концентрациях (гемопоэз, репарация). При развитии патологии, иммунного ответа, воспаления и т. д. продукция их может значительно усиливаться. Основными клетками-продуцентами цитокинов являются активированные стромальные клетки (фибробласты, эндотелиальные клетки), моноциты/ макрофаги, лимфоциты, главным образом СЕ)4-клетки. В глазу цитокины продуцируются кератоцитами, клетками слезной железы, радужки и цилиарного тела, пигментного эпителия сетчатки, эпителия хрусталика, сосудистого эндотелия. Определение цитокинов обычно проводят с помощью ИФА.
  

Методологический подход к иммунологическому обследованию больных с офтальмопатологией имеет некоторые особенности. В общей клинической иммунологии нарушения в иммунной системе пациента оценивают по наличию и степени выраженности сдвигов от нормальных, физиологических параметров. Контролем служат показатели, полученные при иммунологическом обследовании здоровых лиц соответствующего возраста и пола, проживающих в данном регионе. В офтальмоиммунологии при формировании контрольных групп важно исключить наличие каких-либо проявлений глазных заболеваний, в том числе в анамнезе.

В практике клинико-иммунологических лабораторий общего профиля основными объектами исследований являются сыворотка крови и клеточные элементы, выделенные из плазмы. Это позволяет выявлять сдвиги в иммунной системе всего организма. Исследование крови необходимо и при заболеваниях глаз, так как многие формы офтальмопатологии являются одним из проявлений системных иммунозависимых заболеваний и ассоциируются с поражением других органов. Примером могут служить увеиты при синдромах Бехчета, Фогта—Коянаги—Харады, ревматоидные увеиты, диабетическая ретинопатия. Иногда глазная патология оказывается первым клиническим симптомом болезни. Часто поражение глаз является следствием острых, хронических или латентных инфекций, возбудители которых длительно персистируют в организме. В патогенезе таких заболеваний системные нарушения иммунитета (спонтанные, индуцированные, приобретенные) играют очень важную роль. В качестве примера можно привести офтальмогерпес, офтальмотоксоплазмоз, туберкулезные увеиты, изменения в различных оболочках глаза при гепатите В. Даже в тех случаях, когда поражение глаз (например, травма или экзогенная инфекция) возникает у лиц с нормальным иммунным статусом, оно может сопровождаться иммунологической реакцией на уровне всего организма.

Вместе с тем при офтальмопатологии важное значение приобретает исследование "местных" иммунных реакций — на уровне глаза. В течение длительного периода времени глаз рассматривали как "забарьерный" орган, отделенный от общей иммунной системы организма гематоофтальмическим барьером (ГОБ) и вследствие этого не обладающий иммуногенным потенциалом. В свете современных представлений следует говорить об "иммунной привилегии” глаза.

Несколько десятилетий назад в экспериментальных исследованиях было установлено, что чужеродные ткани, помещенные внутрь глаза (в строму роговицы, переднюю камеру, стекловидное тело, субретинальное пространство), могут выживать там неограниченно долго в отличие от чужеродных тканей, помещенных в обычные условия (вне глаза) и отторгающихся в результате иммунологического конфликта между донором и реципиентом. Неожиданное приживление посторонних тканей в глазу оказалось связанным с локальной регуляцией иммунного ответа на трансплантат собственно внутри глаза, что было проявлением его "иммунной привилегии".
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

Сущность "иммунной привилегии" заключается в обеспечении защиты с помощью иммунных эффектов, не сопровождающихся повреждением тканей. Формирование и сохранение иммунопривилегированного состояния глаза обусловлено рядом факторов, которые условно можно разделить на "пассивные” и "активные". К "пассивным" относятся особенности морфологии и "иммуноархитектоники” глаза. Гематоофтальмический барьер, включающий сосуды радужки и эпителий цилиарного тела, пигментный эпителий и сосуды сетчатки, в значительной степени (хотя и не полностью) препятствует доступу в глаз молекул и клеток крови, в частности эффекторных Т-клеток и антител. Отсутствие во внутренних отделах глаза подлинной лимфатической дренажной системы также ограничивает возможность внутриорганной сенсибилизации лимфоцитов; как правило, антигенная информация "просачивается" с внутриглазными жидкостями через трабекулярную сеть и шлеммов канал в венозную циркуляцию. Кроме того, стромальные клетки глаза редко экспрессируют или совсем не экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) классов I и II, необходимые Т-клеткам для распознавания антигенных субстанций. В итоге эти "пассивные" факторы ограничивают развитие иммуногенных реакций, в значительной степени уменьшая проявление локального воспаления.

В качестве "активных” факторов рассматривают конститутивную экспрессию на поверхности интраокулярных клеток молекул, которые оказывают сильное влияние на поведение клеток иммунной системы: Fas-лиганд, мембранные ингибиторы компонентов активации комплемента. Последние противодействуют образованию каскада комплемента и таким образом предотвращают иммунозависимый клеточный лизис. Связывание Fas-лиганда с его корецептором Fas на активированных Т-клетках индуцирует апоптоз. Предполагают, что этот механизм может быть причиной уничтожения сенсибилизированных Т-лимфоцитов при их встрече с антигеном внутри глаза.

В дополнение к этим мембрансвязанным молекулам жидкие внутриглазные среды (как установлено при исследовании влаги передней камеры) содержат ряд факторов, которые подавляют и регулируют функцию иммунных клеток. В их число входят трансформирующий фактор роста (TGF-P-2), ?-меланоцитстимулирующий гормон, вазоактивный кишечный (интестициальный) полипептид, кальцитонинсвязанный пептид, свободный кортизол, рецепторный антагонист ИЛ-1. Это обусловливает способность влаги передней камеры подавлять активные проявления иммунитета, особенно эффекты, способные вызывать сильное воспаление.

Другая сторона глазной "иммунной привилегии"— особенности системного иммунного ответа на антигены, присутствующие внутри глаза или выходящие из него. Главную роль при этом играет феномен, получивший название "иммунное отклонение, связанное с передней камерой" — ACAID (от англ. "anterior chamber associated immune deviation"). Суть его состоит в том, что антигенный материал, попавший (или введенный) в переднюю камеру глаза, вызывает системный иммунный ответ (активацию регуляторных Т-клеток и предшественников цитотоксических Т-клеток, а также В-клеток, продуцирующих антитела, не связывающие комплемент), в котором не участвуют Т-клетки, определяющие развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ), и В-клетки, секретирующие комплементфиксирующие антитела, что позволяет избежать развития сильной воспалительной реакции. Этот феномен подобен одному из типов "частичной иммунологической толерантности", рассматриваемой в экспериментальной иммунологии.

Описаны разные пути передачи ACAID-сигнала, которые зависят от природы антигена. Корпускулярные антигены (например, вирус простого герпеса, опухолевые клетки), введение которых в переднюю камеру глаза сопровождается локальным Т-клеточным ответом, вызывают продукцию растворимого медиатора, при попадании в кровь индуцирующего системную супрессию ГЧЗТ, характерную для ACAID. Растворимые белковые антигены (бычий сывороточный альбумин, S-антиген сетчатки) индуцируют клеточно-ассоциированный ACAID-сигнал. Показано, что Т-клетки, в частности инфильтрирующие, способны к изменению типа ACAI D-сигнала. Получены данные о том, что главными иммуномедиаторами, участвующими в развитии событий, ведущих к супрессии ГЧЗТ, являются TGF-? (ингибитор Т-клеточной активации) и фактор некроза опухоли (ФНО-?) — один из ключевых иммунорегуляторных цитокинов.

Таким образом, "иммунная привилегия" обеспечивает активную регуляцию реакций на антигены, как попавшие (введенные) внутрь глаза, так и выходящие из него, а также регуляцию иммунных проявлений в самом глазу. Срыв этого ключевого защитного механизма сопряжен с развитием иммунопатологии и иммуногенным повреждением структур глаза, усугублением (или возникновением) глазного заболевания.

Обнаружено, что иммунологически неактивные в норме интраокулярные ткани могут активироваться под воздействием лимфокинов и интерферонов, особенно ?-интерферона (ИФН-?). Причиной повышения продукции этих иммуномедиаторов могут стать различные экзогенные и эндогенные факторы. К таким потенциально "иммунокомпетентным" зонам глаза относятся периферия и центр поверхности роговицы, ее эндотелий, цилиарное тело, радужка, трабекула, пигментный эпителий сетчатки.

Установлено, что конъюнктива глаза человека, в том числе зона лимба, дренажная система и слезная железа, содержат мукозоассоциированную лимфоидную ткань — MALT (от англ. "mucose associated lymphoid ticcue”), представляющую собой часть иммунной системы, связанную со слизистыми оболочками. В MALT имеются все компоненты, необходимые для гуморального иммунного ответа (лимфоциты и плазматические клетки, фолликулярные скопления В-лимфоцитов, прикрытые лимфоэпителием, высокий, кубовидный, эндотелий посткапиллярных венул). Ряд исследователей полагают, что MALT всегда присутствует в нормальной конъюнктиве; другие авторы читают, что она формируется в течение жизни у части лиц.

В условиях нарушения ГОБ (причины чего могут быть различными) и инфильтрации внутриглазных структур клетками, проникающими из сосудистого русла, развитие локальных иммунопатологических реакций может обеспечиваться и "иммунокомпетентными" зонами собственно глаза, и инфильтрирующими его клетками или гуморальными факторами.

Важность изучения иммунологических реакций на уровне глаза определяется особенностями "местного” иммунного ответа, далеко не всегда совпадающего с системными сдвигами.

Наиболее доступным объектом исследования при изучении "местного" иммунитета является слезная жидкость. У больных, которым производят операции на глазах, возможно исследование внутриглазных жидкостей — влаги передней камеры, стекловидного тела, субретинальной жидкости. Следует отметить, что при исследовании локальных иммунных реакций, когда объектом исследования служат слезная или внутриглазные жидкости (где клетки обнаруживают редко), как правило, используют тесты гуморального иммунитета (цитокины, иммуноглобулины, антитела, реже ЦИК).

Параллельное исследование крови, слезной и внутриглазных жидкостей позволяет провести более точную оценку изменений иммунного статуса на уровне глаза и организма.

↑ Основные принципы иммунологических исследований в офтальмологической практике

Целью иммунологического обследования больного может быть:

• установление или уточнение этиологии глазного заболевания;
  
  
• прогнозирование характера течения патологического процесса в глазу; исключение или подтверждение риска развития осложнений;
  
  
• контроль проводимого консервативного лечения и выявление причин его неэффективности;
  
  
• исключение (или установление) противопоказаний к выполнению оперативного вмешательства на глазах; оценка риска развития послеоперационных осложнений;
  
  
• определение показаний к применению и выбор иммунокорригирующих средств.
  

При интерпретации иммунограммы необходимо учитывать:

• клинический диагноз, локализацию и характер изменений в различных структурах глаза;
  
  
• давность глазного заболевания (рецидива) или травмы (бытовой, хирургической);
  
  
• стадию, активность процесса;
  
  
• наличие сопутствующих заболеваний;
  
  
• возраст пациента;
  
  
• лечение, предшествовавшее иммунологическому обследованию;
  
  
• проведение профилактической или лечебной вакцинации, внутрикожных диагностических проб.
  

Необходимость тщательного анализа клинической картины заболевания определяется закономерностями иммунного реагирования. Например, отрицательные результаты иммунологического обследования (отсутствие различий при сравнении с нормой) могут свидетельствовать или о полном благополучии, что, естественно, должно соответствовать клинической характеристике течения процесса (излечение, стойкая ремиссия), или, наоборот, о состоянии иммунодефицита, т. е. неадекватном "молчании" иммунной системы или ее отдельных звеньев, что часто наблюдается при наиболее тяжелых формах глазных заболеваний. Отрицательные результаты могут быть обусловлены также активной иммуносупрессивной терапией, например использованием цитостатиков, кортикостероидов. Информативность иммунологического обследования в этих случаях значительно снижается. Вместе с тем применение некоторых препаратов, например индукторов интерферона, витаминов Е и С, или проведение вакцинации, диагностических внутрикожных проб (например, с туберкулином) может вызвать искусственную стимуляцию иммунных реакций и обусловить ложноположительные результаты.

При оценке иммунограмм и отдельных иммунологических параметров необходимо учитывать временной фактор. Например, усиление иммунного ответа в первые дни (редко недели) заболевания, как правило, отражает закономерную активацию защитных сил организма и является благоприятным патогенетическим фактором. Если же иммунная гиперреактивность или признаки иммунодефицита сохраняются в течение нескольких недель или месяцев, то следует думать о развитии иммунопатологии.

Наиболее ясное представление о наличии и характере сдвигов в иммунной системе обеспечивает комплексное, многофакторное исследование. Однако на практике получить полную иммунограмму удается далеко не всегда. Учитывая цель обследования и исходя из того, что характер иммунопатологических проявлений (нарушения в том или ином звене иммунитета), их глубина (степень отклонения от нормы) и доминирующая локализация (местная, системная, сочетанная) при заболеваниях глаз различной природы имеют ряд особенностей, среди широкого диапазона иммунологических параметров можно выделить наиболее характерные для различных нозологических форм офтальмопатологии.

В этиологической диагностике глазных заболеваний иммунологические исследования обычно проводят при инфекционных и аутоиммунных или смешанных инфекционно-аутоиммунных формах офтальмопатологии.

Иммунодиагностика инфекционных заболеваний глаз, вызванных вирусами, микробами, простейшими, обычно включает обнаружение антигенов возбудителя вирусной инфекции (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус гриппа, адено- и энтеровирусы) в соскобах с конъюнктивы (для этого используют метод флюоресцирующих антител — МФА). В сыворотке и слезной жидкости исследуют специфические противоинфекционные антитела (с помощью ИФА, МФА, РНГА) класса IgG (показатель хронической инфекции) и IgM (индикатор первичного заражения или активизации латентных инфекций). Выявляют специфическую сенсибилизацию лимфоцитов периферической крови и оценивают интенсивность клеточного иммунного ответа на инактивированные антигены возбудителя в реакциях in vitro (РБТЛ, РТМЛ). Широкое использование иммунологических тестов обусловлено трудоемкостью и часто недоступностью вирусологических исследований по непосредственному выделению предполагаемого возбудителя инфекции в культуре клеток или на животных.

Иммунодиагностика аутоиммунных заболеваний глаз, или "аутоиммунного компонента ", при заболеваниях другой этиологии основывается на обнаружении клеточной сенсибилизации (РБТЛ, РТМЛ), аутоантител (ИФА, РНГА), исследовании концентрации ЦИК. При этом следует учитывать, что в норме аутоантитела и аутосенсибилизация не обнаруживаются (их уровень ниже чувствительности лабораторных методов).

В качестве антигенных препаратов в реакциях in vitro часто используют высокоочищенные тканевые фракции, полученные из тканей глаз (сетчатка, роговица, хрусталик) или других органов (печень, почки, коллагены, ДНК и т. д.) крупного рогатого скота или свиньи. Идеально применение искусственно синтезированных полипептидов — аналогов аутоантигенов человека, что позволяет исключить ошибки диагностики, обусловленные видоспецифичностью тканевых белков.

К тканеспецифическим антигенам глаза (встречающимся только в глазу) относят ряд белков сетчатки: S-антиген (от "soluble" — растворимый, мол. масса 48—52 кДа), IRBP (интерфоторецепторный, мол. масса 140 кДа), RBP (ретиноидсвязывающий протеин, мол. масса 13 кДа) и др.; хрусталиковые кристаллины (?, ?1 и ?h, у — отдельные субклассы); аутоантигены роговицы (мол. масса 64 и 54— 55 кДа — так называемая главная пара кератинов). Важная роль этих антигенов в развитии аутоиммунных поражений соответствующих структур глаза установлена при таких заболеваниях, как экспериментальный аутоиммунный увеит, симпатическая офтальмия, язва Мурена, краевые кератиты, факогенные увеиты.

В глазу имеется также ряд перекрестно реагирующих антигенов, как интраокулярных, так и межорганных. Первое положение важно для понимания возможных механизмов генерализации патологического процесса в глазу, второе — при расшифровке причины развития офтальмопатологии на фоне сопутствующих соматических заболеваний. Примером может служить наличие сходных антигенных детерминант в структурах роговицы и склеры, а также в пигментном эпителии сетчатки. S-антигенподобный белок обнаружен в клетках цилиарного тела и трабекулы животных. Единственным экстраокулярным органом, где присутствует S-антиген (и IRBP), является эпифиз, что обусловлено общностью эмбриогенеза эпифиза и глаза. В хрусталике обнаруживают антигены, имеющие общие детерминанты с другими тканями глаза (роговица, радужка, Хориоидея, пигментный эпителий сетчатки, цилиарное и стекловидное тело), а также тканями других органов (базальные мембраны почечных клубочков, синовиальная ткань суставов и сухожилий, мышцы, кожа, печень, селезенка, слюнные железы и эндотелий сосудов). Перекрестно реагирующие эпитопы выявлены в сосудистой оболочке глазного яблока и печени.

Некоторые из тканеспецифических антигенов глаза имеют перекрестно реагирующие детерминанты с компонентами отдельных микроорганизмов, что может служить предпосылкой для развития офтальмопатологии у инфицированных лиц (например, М-пептид S-антигена сетчатки и ДНК вируса гепатита В, а также вирусов лейкемии и саркомы; IRBP-антиген и белок с мол. массой 86 кДа, выделенный из Е. coli).

Важно иметь в виду, что органоспецифические реакции могут развиваться не только при "истинно" аутоиммунных формах офтальмопатологии. Эти реакции являются закономерной составной частью иммунного ответа на травму, инфекцию, сосудистые изменения и другие повреждающие факторы при ряде глазных заболеваний неаутоиммунной природы.

Выраженное и продолжительное усиление иммунного ответа на антигены измененных тканей свидетельствует о нарушении органоспецифического аутоиммунитета. В таких случаях аутоиммунные реакции могут стать одним из ключевых или доминирующим патогенетическим фактором офтальмопатологии.

Клинико-иммунологическое прогнозирование течения глазных заболеваний и определение показаний к применению иммунотропных средств базируется на знании особенностей реагирования больных и роли иммунопатологических факторов при той или иной форме офтальмопатологии.

↑ Воспалительные заболевания глаз

Кератиты и кератоувеиты. При воспалительном процессе в роговице очень важно провести исследование слезной жидкости, прежде всего определить содержание в ней иммуноглобулинов трех основных классов. В нормальной слезной жидкости обязательно присутствует lgA (5—20 мг%), частично связанный с секреторным компонентом; lgG обнаруживают редко (примерно у 30 % в популяции) и обычно в низких концентрациях (до 10 мг%). lgM в норме обычно отсутствует или, как и lgG, присутствует в следовых количествах, которые можно выявить только с помощью высокочувствительных тестов.

Повышение концентрации иммуноглобулинов в слезной жидкости свидетельствует об активации местного (MALT-опосредованного) иммунитета, причем подъем уровня lgA и особенно обнаружение lgM чаще всего обусловлены развитием острого инфекционного процесса в роговице, а наличие lgG — хронической инфекцией или развитием аутоиммунного компонента. Умеренное повышение секреции lgA чаще всего имеет компенсаторный характер и редко ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Патогенетически неблагоприятным признаком является дефицит lgA в слезной жидкости, отражающий недостаточность местного иммунитета. Установлено, что при офтальмогерпесе значительное снижение уровня lgA в больном глазу (по сравнению с содержанием его в парном, клинически интактном, глазу) может служить прогностическим критерием изъязвления роговицы и является показанием к проведению заместительной гаммаглобулинотерапии (местно в инъекциях) и строгим противопоказанием к применению кортикостероидов. Гиперпродукция lgA (концентрация его в слезной жидкости больного глаза в 2—3 раза выше, чем в парном глазу) отмечается преимущественно при дисковидных кератитах без изъязвления. В случаях одновременного повышения уровня lgA в слезной жидкости (до 60 мг% и выше) и сыворотке (более 500 мг%) патогенетически обосновано применение кортикостероидной терапии в сочетании с противовирусными препаратами.

При вирусных кератитах очень важным фактором иммунной защиты является интерферонообразование. У больных офтальмогерпесом ИФН-? в слезной жидкости выявляют редко (не более чем у 20 %), в сыворотке — по-разному — от отсутствия до обнаружения у 80 % больных (по данным разных авторов). Ослабление способности к продукции ИФН-? сопряжено с тяжелым течением и частыми рецидивами вирусиндуцированных кератитов и кератоувеитов. Этим объясняется высокая терапевтическая эффективность интерферонотерапии. Наиболее целесообразно применение индукторов интерферона (например, полудана, актипола), стимулирующих выработку эндогенного цитокина. Введение экзогенного интерферона (лекарственная форма) может привести к ослаблению интерфероногенеза и соответственно к снижению лечебного эффекта.

Наряду с дефицитом интерферонообразования при кератитах может отмечаться выраженное усиление продукции ФНО-? в сыворотке (до 700—1000 пкг/мл) и слезной жидкости (до 70—100 пкг/мл), например при ассоциации воспалительного процесса в роговице с хроническим гепатитом В. Предполагают, что гиперпродукция этого провоспалительного белка наряду с цитодеструктивным действием вируса может способствовать развитию аутоиммунного компонента и внести существенный вклад в развитие тяжелой стромалыюй патологии роговицы.

Установлены критерии, позволяющие прогнозировать течение кератитов, основываясь на определении уровня противороговичных антител с помощью РНГА. Титры антител в слезной жидкости в пределах 1:32—1:128 (при отсутствии аутоантител в крови и слабой клеточной сенсибилизации) расцениваются как нормальная ткансспецифическая реакция и ассоциируются с благоприятным исходом заболевания. Гиперпродукция антител в слезной жидкости (титры больше 1:512) в сочетании с системными аутоиммунными реакциями часто сопровождается изъязвлением роговицы. Отсутствие или низкие уровни противороговичных антител в слезной жидкости и сыворотке (меньше 1:8—1:16) при клинической картине тяжелого стромального кератита свидетельствуют о неадекватном ослаблении местного иммунитета (подобно дефициту lgA в слезной жидкости) и/или образовании патологических ЦИК, способствующих формированию поствоспалительных бельм.

При вирусиндуцированных кератитах, а также кератоувеитах и увеитах одним из главных патогенетических факторов является специфический противоинфекционный иммунитет. Показано значительное ослабление его клеточного звена у больных с рецидивирующими стромальными кератитами и язвами роговицы, у которых атаки офтальмогерпеса перемежаются с экстраокулярными проявлениями инфекции (herpes labialis и др.) или сопутствуют им. Гуморальный ответ при этом, как правило, сохраняется (антитела классов lgG и lgM, антитела к ранним неструктурным белкам вируса). Титры вируснейтрализующих антител достигают 1:160— 1:320, но они не защищают от инфекции, что подтверждает основное значение клеточного иммунитета при герпесе в целом.

Вместе с тем при часто рецидивирующих герпетических кератоувеитах и увеитах угнетение специфического клеточного иммунитета наблюдается сравнительно редко (25 % больных); у большинства таких пациентов отмечается антигениндуцированная гиперреактивность, особенно в начале рецидива, о чем свидетельствует резкое усиление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на инактивированный вирус (in vitro). Обычно оно сочетается с низкими титрами противовирусных антител и более редким обнаружением вирусного антигена в конъюнктиве, что позволяет предположить доминирование иммунопатологического компонента. Для больных с такими формами кератоувеитов и увеитов характерна полисенсибилизация к антигенам офтальмотропных возбудителей (вирус простого герпеса, туберкулин, токсоплазмин).

Обсуждается несколько возможных путей формирования иммунодефицитного состояния при офтальмогерпесе. Получены данные о том, что во время реактивации инфекции наблюдается дефицит продукции ИЛ-1 и ИЛ-2 (медиаторов, необходимых для нормального иммунопролиферативного ответа) и снижается способность лимфоцитов отвечать на эти цитокины in vitro, что в целом обусловливает нарушение интерлейкин-зависимых этапов иммунологического реагирования.

При герпетической инфекции состояние иммунодефицита характерно и для межрецидивного периода. Однако в этот период основное значение имеет нарушение естественной резистентности — местного, секреторного иммунитета, антителозависимой и естественной цитотоксичности, что, по-видимому, связано с генетически детерминированными дефектами иммунной системы. Оптимизация лечения достигается за счет применения иммуностимулирующих и иммунокорригируюших средств (тактивин, тималин, полудан, актипол, имунофан, герпетическая поливакцина).

Увеиты. Иммунопатология является одним из ключевых этиопатогенетических факторов воспалительных заболеваний сосудистой оболочки и сетчатки. Известно, что причиной развития эндогенных увеитов часто бывают хронические или острые инфекции, для которых характерны сдвиги практически во всех звеньях естественного и адаптивного иммунитета: туберкулез, токсоплазмоз, простой герпес, цитомегаловирус, грипп; в последние годы установлено офтальмотропное действие энтеровирусов и вируса гепатита В.

Иммунные нарушения могут быть как предпосылкой развития, так и следствием инфекционного процесса. При увеитах наблюдаются стимуляция местной и/или системной продукции и нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов, дефекты в системе интерферонов (дефицит или, наоборот, гиперпро-Дукция ИФН-? и/или ИФН-?), ослабление Т-клеточного иммунитета, особенно его хелперного звена, дисиммуноглобулинемия (в сыворотке и слезной жидкости), повышение концентрации ЦИК и т. д.

Успехи в изучении цитокинов позволили расшифровать основные звенья патогенеза увеитов, остававшиеся длительное время неясным. Главными медиаторами воспаления, по мнению большинства исследователей, являются ФНО-? и ИЛ-1?. В опытах на животных установлено, что интраокулярные инъекции этих цитокинов индуцируют увеиты, а последующее введение антител к ФНО или антагониста рецептора ИЛ-1? супрессирует воспаление. Экспериментально установлен также увеитогенный эффект ИЛ-8, цитокина, обладающего выраженной хемотакси-ческой активностью для лейкоцитов и посредством этого участвующего в развитии воспаления. Другие цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста — ТФР-?1, ИЛ-4, ИФН-?, ИФН-?, проявляют неоднозначный, дозозависимый эффект, в разных условиях усиливая или, наоборот, супрессируя внутриглазное воспаление. Показано, например, что первичное введение ИЛ-6 в стекловидное тело индуцирует развитие увеитов у крыс, однако при повторных инъекциях, наоборот, формируется резистентность к заболеванию. Объяснением этого могут служить особые свойства ИЛ-6: являясь типичным цитокином воспаления, он ограничивает выработку других провоспалительных цитокинов, что определяет его двойственную патогенетическую роль.

В патогенезе эндогенных увеитов важное значение имеет аутоиммунный компонент. Развитие аутоиммунных реакций сопряжено с ослаблением Т-супрессорного звена и изменением соотношения иммупорегуляторных субпопуляций Т-клеток. Косвенным показателем аутоиммунного процесса может служить повышение индекса CD4/CD8 (до 2,0 и выше), тогда как при "чисто" инфекционных увеитах он часто бывает ниже нормы (меньше 1,0).

Главными свидетельствами аутоиммунизации являются клеточный иммунный ответ и антитела, направленные против тканей глаза. К наиболее активным увеитогенным антигенам глаза относится S-антиген сетчатки. Установлено, что аутоиммунные реакции, индуцированные этим белком, наблюдаются только при наличии изменений на глазном дне. Этот факт учитывают при иммунодиагностике вовлечения сетчатки в патологический процесс у пациентов с помутнением оптических сред в тех случаях, когда офтальмоскопия не может быть проведена.

Иммунный ответ на S-антиген развивается при увеоретинитах разной этиологии: токсоплазмозных, герпетических, туберкулезных, ассоциированных с синдромами Бехчета, Фогта— Коянаги—Харады, гепатитом В или С, а также увеитами неясной природы. Значительно реже S-аутоиммунизацию обнаруживают при ревматоидных увеитах, практически не выявляют при синдроме Фукса, болезни Стилла, увеитах, вызванных вакциной БЦЖ.

На материале изучения герпетических и туберкулезных увеоретинитов показано, что хронические вялотекущие процессы характеризуются усилением иммунного ответа на инфекционный агент и S-антиген. При туберкулезе глаз "чистую" инфекцию диагностируют лишь у 30 % больных с редко рецидивирующими и у 5 % — с часто рецидивирующими увеитами. Патогенетическая роль аутоиммунного компонента подтверждается выявлением очаговых реакций (обострение увеита в ответ на внутрикожное введение туберкулина) на фоне смешанной сенсибилизации к туберкулину и S-антигену в 100 % случаев. У больных, у которых отсутствуют признаки аутоиммунизации, независимо от напряженности противоинфекционного ответа, очаговые реакции наблюдаются значительно реже.

Среди эндогенных увеитов принято выделять собственно аутоиммунные формы: факогенные воспаления в сосудистом тракте глаза, увеиты, ассоциированные с синдромами Бехчета, Фогта—Коянаги—Харады, некоторые формы периферических увеитов. При этих заболеваниях явно доминируют аутоиммунные реакции (тканеспецифические, иногда межорганные), повышены концентрации ЦИК малых размеров (наиболее патогенных). Однако и в этих группах значение инфекций как пускового фактора полностью не исключается.

Иммунопатологические реакции являются одним из главных факторов в механизме поражения второго глаза у больных с односторонними увеитами. Установлено, что ведущую роль в этом процессе играют системные нарушения иммунитета. Показателями риска развития заболевания парного глаза могут служить длительное выявление клеточного иммунного ответа (в PTMЛ) на S-антиген или другие аутоантигены сетчатки; обнаружение одновременно двух классов антител к S-антигену (lgG и lgM) и антител к ДНК (у детей); повышение в сыворотке концентрации lgG и ЦИК, в том числе специфических, содержащих S-антиген и антитела к нему.

Рассмотрим концепцию патогенетического механизма билатеризации эндогенного увеита. В условиях нарушения ГОБ больного глаза отмечаются выход в циркуляцию тканеспецифических антигенов, появление в крови сенсибилизированных лимфоцитов и антител. При ослаблении Т-супрессорного звена и под воздействием инфекций, вакцин и т. п. происходит усиление системных аутоиммунных реакций, что в итоге приводит к поражению второго глаза по типу классического экспериментального аутоиммунного увеита. Ключевую роль в этом процессе играют провоспалительные цитокины. Известно, что ФНО-? и ИЛ-1? проявляют дистанционные эффекты и способны вызывать изменения в эндотелии сосудов ГОБ, повышая его проницаемость, активируя молекулы клеточной адгезии и таким образом способствуя миграции воспалительных клеток в парный глаз.

Локальные иммунологические сдвиги, оказывающие существенное влияние на течение патологического процесса в больном глазу, играют значительно меньшую роль в билатеризации увеита. Недостаточно ясен механизм развития содружественной иммунной реакции, которую выявляют при исследовании слезной жидкости парного глаза (в ней нарушается секреция иммуноглобулинов и некоторых цитокинов, обнаруживаются антитела). Предполагают, что этот феномен отражает субклинические изменения в структурах парного глаза, переход которых в клиническую форму ассоциируется с активацией иммунопатологических реакций на уровне всего организма.

Необходимость использования при лечении увеитов иммунотропных препаратов не вызывает сомнения. При выборе препаратов следует учитывать особенности иммунного статуса пациента.

Для подавления аутоиммунных реакций необходимо применять иммуносупрессоры (кортикостероиды, цитостатики, циклоспорин A, FK-506). Однако при их необоснованном использовании, например дексаметазона при увеитах у больных с ослабленным местным иммунитетом (низкие уровни lgA и отсутствие тканеспецифических антител в слезной жидкости в активный период заболевания), повышается риск развития постувеальных осложнений, в частности хориоретинальных дистрофий.

В некоторых ситуациях для устранения иммунодефицитных состояний необходимо применить иммуностимуляторы. С этой целью используют индукторы интерферона, тактивин, левамизол и т. д. Следует учитывать, что чрезмерная иммуностимуляция или "заместительная" цитокинотерапия также могут вызвать осложнения. Накоплены, например, многочисленные данные, свидетельствующие об изменениях в структурах глаза (внутриглазные кровоизлияния, ретинопатия и ретинит, нейропатия, неоваскулярная глаукома и др.) вследствие применения препаратов интерферона у больных гепатитами и другими соматическими заболеваниями.

Оптимальным представляется применение иммунокорректоров — средств, позволяющих добиться нормализации исходно нарушенных параметров иммунитета (ослабить гиперреактивность и повысить сниженные показатели, не влияя на нормальные). К таким препаратам относятся миелопид, имунофан; иммунокорригирующий эффект могут дать тактивин, левамизол, полудан, экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция) в комплексе с малыми дозами кортикостероидов.

Продолжение в следующей статье: Иммунологические аспекты глазных заболеваний ? Часть 2

----

Статья из книги: Глазные болезни | Копаева В.Г.