Противогрибковые препараты

Описание

У некоторых больных со сниженным иммунитетом на фоне системных заболеваний или длительно применяющих глюкокортикостероидные препараты, а также у людей, работающих в сельском хозяйстве, могут наблюдаться грибковые поражения слезных органов, конъюнктивы или роговицы.

Наиболее часто возбудителями заболеваний органа зрения являются следующие виды грибов:

• Candida species and albicans (поражение кожи век, каналикулиты, конъюнктивиты, кератиты),
• Actinomусеа israelii (каналикулиты, поражение кожи век),
• Aspergillus species (каналикулиты, кератиты),
• Rhinosporitium sceberi (коньюнктивиты),
• Coccidioides immitis (конъюнктивиты),
• Sporothrix schenckii (конъюнктивиты, поражения кожи век),
• Fusarium (кератиты),
• Pеnnicillinum (кератиты),
• Cephalosporium (кератиты),
• Mucoros (поражение орбиты у больных сахарным диабетом).
  

К сожалению, в настоящее время в России нет официально зарегистрированных глазных форм противогрибковых препаратов. За рубежом широко используется 5% офтальмологическая суспензия нитамицина. Также в зарубежной литературе имеются данные о местном применении амфотерицина В, флуконазола, кетоконазола, флуцитозина. миконазола, нистатина для лечения заболеваний глаз, вызванных различного рода грибами. В нашей стране данные препараты разрешены только для системного применения.

По химическому строению противогрибковые препараты можно разделить на несколько групп:

1. Противогрибковые антибиотики (полиены)
   
   
   • Амфотерицин В
     
     
   • Натамицин
     
     
   • Нистатин
     
   
   
   
2. Синтетические противогрибковые препараты
   
   Имидазолы
   
   
   • Миконазол
     
     
   • Кетоконазол
     
     
   • Клотримазол
     
     
   • Изоконазол
     
   
   
   Триазолы
   
   
   • Флуконазол
     
     
   • Интраконазол
     
   
   
   Препараты других групп
   
   
   • Гризеофульвин
     
     
   • Тербинафин
     
     
   • Аморалфин
     
     
   • Циклопирокс.
     
   
   

Так же, как и антибактериальные препараты, противогрибковые лекарственные средства по их влиянию на патогенные грибы подразделяют на фунгицидные (высокие дозы амфотерицина В, натамицин, флуцитозин, флуконазол, кетоконазол, миконазол) и фунгистатические (низкие дозы амфотерицина В, нистатин). При необходимости комбинированного использования противогрибковых препаратов целесообразно сочетать лекарственные средства, обладающие разным механизмом действия.

По данным зарубежных авторов, перечисленные противогрибковые препараты используются местно (в виде глазных мазей или капель), субконъюнктивально, интравитреально и системно. Рекомендации по дозам представлены в табл. 21.

↑ Амфотерицин В (Amphotericin В) [МНН]

Фармакодинамика: антибиотик группы полиенов. В зависимости or концентрации оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие. Механизм действия связан со способностью амфотерицина В связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны. Угнетает процессы дыхания гриба.

Активен в отношении многих патогенных грибов: Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenkii, Rhodotorula rubra.

Резистентность к амфогерицину наблюдается вследствие снижения количества эргостеролов в клеточной мембране гриба, изменения структуры эргостеролов, выделения грибами ферментов, инактивирующих полиены. Наблюдается перекрестная устойчивость к антибиотикам группы полиенов. К амфогерицину устойчивы Candida species.

Фармакокинетика: распределяется в большинстве органов и тканей, кроме спинномозговой жидкости. 90% препарата связывается с белками плазмы крови. Очень медленно (в течение нескольких суток) выводится преимущественно почками. Практически не всасывается из ЖКТ.

Данных о распределении препарата при местном применении нет.

Показания: грибковые заболевания, вызванные чувствительными к препарату грибами (поражение кожи век, блефариты, конъюнктивиты, кератиты, увеиты, целлюлиты орбиты).

Противопоказания: выраженные нарушения функции печени и почек, сахарный диабет, заболевания кроветворной системы, повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, лактация, гломерулонефрит, амилоидоз.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Амфотерицин В проникает через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности применение возможно только, если польза для матери превышает предполагаемый риск для плода.

Не известно, проникает ли амфотерицин в грудное молоко. При необходимости его применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

При лечении необходим постоянный контроль функции почек, печени, состава крови и содержания ионов калия в крови.

Побочные эффекты:

При системном применении возможно развитие следующих побочных эффектов:

• Со стороны ЖКТ— тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастрии.
  
  
• Со стороны кроветворения - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
  
  
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — головная боль, полиневропатия, затуманивание зрения, диплопия.
  
  
• Со стороны ССС — артериальная гипотензия или гипертензия. аритмия.
  
  
• Со стороны мочевыделительной системы — нарушение функции почек.
  
  
• Аллергические реакции — сыпь, зуд, отек Квинке.
  
  
• Со стороны водно-электролитного баланса — гипокалиемия.
  
  
• Местные реакции — тромбофлебит, сухость кожи, дерматит.
  

При местном применении риск развития вышеперечисленных побочных эффектов значительно ниже, чем при системном применении.

Способ применения и дозы: препарат вводится внутривенно капельно в течение 30—60 мин, рекомендуемая концентрация активного вещества — 0,5 мг/мл. Начальная доза 1 мг/кг/суг, при необходимости дозу увеличивают до максимальной суточной дозы 3 мг/ кг/суг. Кратность введения через день или 2 раза в неделю. Средняя курсовая доза 1—3 г достигается в течение 2—4 нед.

При местном применении раствор, содержащий 1,5—3 мг/мл, закапываю каждые 1-2 ч. Глазные капли можно приготовить ex temporae из лекарственной формы для внутривенного введения. Для приготовления глазных капель содержимое флакона (50 мг) растворяют в 16 мл воды для инъекций. Полученный раствор, содержащий 3 мг/мл, можно использовать в качестве глазных капель. У чувствительных больных полученный раствор разводят в равных долях водой для инъекций.

Субконъюнктивально вводят раствор амфотерицина В, содержащий 0,5—1 мг активного вещества в 0,5 мл. Схема приготовления раствора для субконъюнктивальной) введения: содержимое флакона (50 мг) растворяют в 10,0 мл воды для инъекций, далее берут 1,0 мл полученного раствора и добавляют к нему воды для инъекций до 5 мл, 0,5 мл полученного раствора вводят субконъюнктивально.

Кроме того, используют интравитреальное введение амфотерицина В. Интравитреально вводят раствор, содержащий 0,005—0,01мг в 0,1 мл.

Схема приготовления раствора для интравитреального введения: содержимое флакона (50 мг) растворяют в 10,0 мл воды для инъекции, далее берут 1,0 мл полученного раствора и добавляют к нему иолы для инъекций до 10 мл, далее берут 1,0 мл полученного раствора и добавляют к нему воды для инъекций до 5 мл. Полученный раствор содержит 0,01 мг/0,1 мл активного вещества. Интравитреально вводят не более 1 мл полученного раствора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: риск развития нефротоксического действия увеличивается при одновременном применении с нефротоксическими антибиотиками, циклоспорином, диуретиками.

Возможно усиление эффектов сердечных гликозидов, блокаторов нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении со средствами, угнетающими функцию костного мозга на фоне лучевой терапии возрастает риск гематологических нарушений.

При одновременном применении с флуцитозином замедляется его выведение.

Наиболее оптимальными являются комбинации амфотерицина с миконазолом, кетоконазолом.

Препарат

• Амбизом (Ambisome) (фирма Nexstarpharmaceutiical international, Великобритания) — лиофилизированный порошок для инъекций во флаконах по 30 мл, содержащих 50 мг активного вещества.
  

↑ Натамицин (Natamycin) [МНН]

Фармакодинамика: антибиотик группы полиенов, продуцируемый Streptomyces natalensis. Оказывает фунгицидное действие. Механизм действия связан со способностью натамицина связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и наступает гибель гриба.

Активен в отношении многих патогенных грибов, особенно Candida albicans, Aspergillus, Cephalosporium. Fusarium, Penicillium. Менее активен в отношении дерматофитов.

Резистентности к натамицину не наблюдалось.

Фармакокинетика: практически не адсорбируется из ЖКТ и через не поврежденную слизистую и кожу.

При местном применении натамицин хорошо адсорбируется в строму роговины, но практически не проникает во влагу передней камеры. Системной абсорбции при местном применении препарат не подвергается.

Показания к применению: грибковые блефариты, конъюнктивиты, кератиты, вызванные чувствительными к препарату грибами.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Возможно применение, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли натамицин в грудное молоко. При необходимости его применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность применения у детей не изучалась.

Побочные эффекты: отек и гиперемия конъюнктивы, местные аллергические реакции.

Способы применения и дозы: для лечения блефаритов и конъюнктивитов препарат закапывают по 1 капле 4—6 раз в день. Курс лечения 7—10 дней.

Для лечения кератитов в течение первых 3—4 дней препарат закапывают по 1 капле каждые 1—2 ч, далее 6—8 раз в день в течение 14—21 дня.

Препарат

• Натамицин (Natamycyn) (фирма Акоп Laboratories, США) — 5% офтальмологическая суспензия в стеклянных флаконах по 15 мл.
  

↑ Нистатин (Nistatin) [МНН]

Фармакодинамика: антибиотик группы полиенов. Оказывает фун-гистатическое действие. Механизм действия связан со способноcтью нистатина связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны.

Активен в отношении таких патогенных грибов, как Candida, Aspergillus.

Резистентность развивается вследствие снижения количества эргостеролов в клеточной мембране гриба, изменения структуры эргостеролов, выделения грибами ферментов, инактивирующих полиены. Наблюдается перекрестная устойчивость к антибиотикам группы полиенов.

Фармакокинетика: практически не адсорбируется из ЖКТ и через не поврежденную слизистую и кожу.

Данных о распределении препарата при местном применении нет.

Показания к применению: при местном применении используют для лечения грибковых блефаритов, конъюнктивитов и кератитов.

При системном применении применяют для профилактики грибковых осложнений противомикробной терапии.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Возможно применение, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли нистатин в грудное молоко. При необходимости его применения во время лактации следует прекрати. грудное вскармливание.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные эффекты: при местном применении отек и гиперемия конъюнктивы, жжение, местные аллергические реакции.

При системном применении — тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.

Способы применения и дозы: в зарубежной литературе рекомендуется использование 50 000 ЕД/мл растворов, изготовляемых ex temроrае, в качестве глазных капель или 100 000 ЕД/г мази. Препарат рекомендуют использовать 2—3 раза в день.

При системном применении принимают по 500 000 ЕД 3—4 раза к день или по 250 000 ЕД 6-8 раз в день.

Взаимодействие с другими лекарственным препаратами: не следует применять одновременно с клотримазолом.

Препарат

• Нистатин (Nistatin) (фирма Акрихин, Россия) — таблетки по 250 000 и 500 000 ЕД. гранулы для приготовления раствора по 100 000 ЕД, мазь по 100 000 ЕД/г.
  

↑ Флуцитозин (Flucitosine) [МНН]

Фармакодинамика: является фторированным пиримидином. Действует фунгицидно. Механизм действия связан с нарушением метаболизма клетки возбудителя, проникая в которую под воздействием цитозидезаминазы превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу.

Активен в отношении Cladosporium, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Rhialophora, Candida.

Резистентность может развиваться по отношению к грибам рода Candida.

Фармакокинетика: при приеме внутрь препарат быстро и полностью всасывается. Выводится с мочой.

Данных о глазной фармакокинетике нет.

Показания к применению: грибковые заболевания глаз, вызванные чувствительными к препарату грибами.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Неизвестно, проникает ли в грудное молоко. При необходимости его применения во время лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При нарушении функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от величины КК.

У пожилых людей с нарушениями функции почек следует применять с особой осторожностью.

Необходим постоянный контроль за функцией почек, печени и картиной периферической крови.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея. Редко возможны нарушение сознания, галлюцинации, судороги, седативный эффект, нарушение кроветворения.

Способ применения и дозы: внутрь флуцитозин назначают в дозе по 50— 150 мг/кг 4 раза в день.

Местно применяется 1% раствор, изготовляемый ex temporae.

Препарат

В настоящий момент лекарственных препаратов, содержащих фмуцитозин, в РФ не зарегистрировано.

↑ Миконазол (Miconazole) [МНН]

Фармакодинамика: относится к синтетическим производным имидазола. Изменяя метаболизм РНК и ДНК гриба, ингибирует биосинтез эргостерола и изменяет липидный состав клеточной стенки гриба, вызывая гибель клетки гриба.

Активен в отношении Cryptococcus neoformans и immitis, Aspergillus, Dimortons fungi. Pityrisporum, Torulopsi glabrata, Pseudalleslieria boydii, Mallassezia furfur, возбудителей некоторых дерма-тмикозов (Candida, Trichophyton, Epidermorhyton floccosum, Microsporum), некоторых грамположительных микроорганизмов, включая стафилоккоки и стрептококки.

Фармакокинетика: препарат полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Он плохо проникает через гематоофтальмический барьер. Обладает небольшой абсорбцией при нанесении на кожу и слизистую. Плохо проникает в цереброспинальную жидкость и бронхиальный сектет, хорошо в синовиальную жидкость. Метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов. 50% выводится с калом в неизмененном виде. 10—20% выводится почками в виде метаболитов.

Данных о проникновении в ткани глаза нет.

Показания к применению: грибковые заболевания глаз, вызванные чувствительными к препарату грибами.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, нарушение функции печени.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Не рекомендуется применять во время беременности и лактации.

Следует избегать применения миконазола у пациентов с нарушением функции печени.

Необходимо постоянно контролировать гематокрит, гемоглобин, электролитный состав крови, липиды.

Побочные эффекты:

При системном применении возможно развитие следующих побочных эффектов:

• Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея, в редких случаях гепатит.
  
  
• Аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, отек Квинке.
  
  
• Местные реакции тромбофлебит, сухость кожи, дерматит.
  

При местном применении риск развития вышеперечисленных побочных эффектов значительно ниже, чем при системном применеНИИ.

Способ применения и дозы: препарат вводят внутривенно в дозе от 200 мг до 3,6 г/сут 3 раза в день. Детям старше 1 года по 20—40 мг/кг/сут.

Внутрь применяют по 120—240 мг 4 раза в сутки после еды. Детям старше 6 лет по 120 мг 4 раза в сутки, от 2 до 6 лет — по 120 мг 2 раза в сутки, детям до 2 лет по 60 мг 2 раза в сутки.

В зарубежной литературе имеются сведения о местном применении для лечения заболеваний глаз 1% раствора и 2% мази, изготовляемых ex temporae. Препарат применяют каждые 2 ч в первые дни лечения, затем частота применения снижается до 3-6 раз в день.

Субконъюнктивально вводят 0,5 мг/0,5 мл.

Кроме того, используется интравитреальное введение миконазола. Интравитреально вводят раствор, содержащий 0,025 мг н 0,1 мл.

Схема приготовления раствора для интравитреального введения: 1 мл 1% раствора миконазола растворяют в 10,0 мл физиологического раствора, далее берут 1,0 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 4 мл. Полученный раствор содержит 0,025 мг/0,1мл активного вещества. Интравитреально вводят не более 1 мл полученного раствора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: может повышать активность антикоагулянтов для приема внутрь, гипогликемических средств, производных сульфонилмочевины, фенитонина.

Препараты

Лекарственных форм для системного введения или применения в офтальмологии в настоящий момент в РФ не зарегистрировано.

↑ Флуконазол (Fluconazole) [МНН]

Фармакодинамика: относится к синтетическим производным триазола. Ингибируя синтез эргостерола, препарат вызывает нарушение проницаемости оболочки гриба.

Активен в отношении Cryptococcus neoformans, Candida, Microsporum, Trichophyton.

Фармакокинетика: препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Прием пиши не влияет на всасываемость препарата. Биодоступность составляет 90%. Хорошо проникает в различные ткани и секреты организма. При системном применении проходит гематоофтальмический барьер и накапливается в различных тканях глаза в терапевтически значимой концентрации.

Выводится почками в основном в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 30 ч.

Показания к применению: грибковые заболевания глаз, вызванные чувствительными к препарату грибами.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, лактация, дети до 1 года.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Неизвестно, проникает ли флуконазол в грудное молоко. При необходимости его применения во время лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями печени и почек.

Побочные эффекты:

При системном применении возможно развитие следующих побочных эффектов:

• Со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, диарея, метеоризм.
  
  
• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение.
  
  
• Аллергические реакции — сыпь, анафилактические реакции.
  

При местном применении риск развития вышеперечисленных побочных эффектов значительно ниже, чем при системном применении.

Способ применения и дозы: препарат принимают внутрь или вводит внутривенно. В зависимости от показаний суточная доза составляет 50—400 мг 1 раз в день.

В зарубежной литературе имеются сведения о местном применении 0,2% глазных капель, изготовляемых ex temporae из раствора, предназначенного для внутривенного введения. Препарат применяют каждые 2 ч в первые дни лечения, затем частота применения снижается до 3—6 раз в день.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: при совместном применении с гипогликемическими средствами — производными сульфонилмочевины — возможно развитие гипогликемии.

При одновременном применении с кумариновыми антикоагулянтами отмечается увеличение протромбинового времени.

При одновременном применении с рифампицином отмечается укорочение периода полувыведения флуконазола.

Препарат

• Дифлюкан (Diflucan) (фирма Pfizer, Франция) — капсулы по 50. 100 и 150 мг; раствор для внутривенных инфузий по 2 мг/1 мл во флаконах по 50, 100 и 200 мл.
  

↑ Кетоконазол (Ketoconazole) [МНН]

Фармакодинамика: относится к производным имидазоддиоксолана. Оказывает фунгистатимеское и фунгицидное действие. Ингибируя синтез эргостерола, препарат вызывает нарушение проницаемости оболочки гриба.

Активен в отношении Candida, Microsporum, Trichophyton, Epidermophiton, Pityrosporum, Aspergillus.

Фармакокинетика: препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Адсорбция ухудшается при повышении pH. Связывается с белками плазмы крови (99%). Выводится преимущественно с желчью в виде метаболитов.

При местном, субконъюнктивальном введении или приеме внутрь кетоконазол хорошо проникает в роговицу. В более глубокие отделы глазного яблока практически не проникает.

Показания к применению: грибковые заболевания конъюнктивы и роговицы, вызванные чувствительными к препарату грибами.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженное нарушение функции печени.

Особенности применения (следует учитывать, прежде всего, при системном применении).

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При приеме внутрь возможно применение, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения кетоконазола внутрь во время лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Местное применение при беременности и лактации не ограничено.

С осторожностью назначают женщинам старше 50 лет.

Следует с осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями печени.

Необходимо регулярно контролировать показатели функции печени.

Побочные эффекты:

При системном применении возможно развитие следующих побочных эффектов:

• Со стороны ЖК'Г — тошнота, рвота, диарея, гепатит.
  
  
• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, светобоязнь, парестезии.
  
  
• Со стороны кроветворения — тромбоцитопения.
  
  
• Со стороны половой системы - гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла.
  

При местном применении риск развития вышеперечисленных побочных эффектов значительно ниже, чем при системном применении.

При местном применении возможно раздражающее действие.

Способ применения и дозы: для профилактики грибковых поражений препарат принимают внутрь по 400 мг/сут во время еды.

В отечественной литературе (Майчук Ю. Ф. и соав, ж. «Вестник офтальмологии», 1990, №1, с. 44—46) имеются сведения о местном применении эмульсии кетоконазола, изготовляемой ex temporae (1 таблетку кетоконазола разводили в 5 мл 4,5% раствора борной кислоты). Кроме того, используют масляной раствор: 2 табл. кетоконазола разводят в 10 мл стерильного масла (персикового). Препарат применяют по 1 капле 5—6 раз в день.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: системное применение кетоконазола с терфенадином, астемизолом, цисапридином, триазоламом, мидазоламом, хинидином, пимозидом, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин, ловастатин) запрещено.

При одновременном применении возможно повышение концентрации непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, блокаторов кальциевых каналов, противоопухолевых препаратов, дигоксина, карбамазепина, буспирона, алфентанила, гиденафила, алпразолама, мидозалама, рифабутина, метилпреднизолона, тримексата.

Биодоступность кетоконазола повышается при совместном применении с ритонавиром.

Концентрация кетоконазола снижается при совместном применении с рифампицином, рифабутином, карбамазипином, фенитоином, изониазидом.

Препарат

• Низорал (Nizoral) (фирма Janssen pharmaceutica, Бельгия) — таблетки по 200 мг.
  

----

Статья из книги: Офтальмофармакология. Руководство для врачей | Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, Т.В. Ставицкая