Антибактериальные средства | РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ (Часть 1)

Описание

Для профилактики и лечения инфекционных заболеваний глазного яблока и его придатков применяют глазные лекарственные формы антимикробных ЛС, относящихся к различным группам: аминогликозиды, гликопептиды, макролиды, пенициллины, полимиксины, сульфаниламиды, тетрациклины, фениколы, фторхинолоны, фузидины, цефалоспорины.

Подразделение на группы обусловлено, как правило, разницей в химической структуре этих препаратов, что ведет к отличиям в спектре и механизмах действия, показаниях к применению, побочных эффектах. Объединяет же эти лекарственные средства то, что все они, являясь продуктами жизнедеятельности (или синтетическими аналогами и гомологами) живых клеток — бактериальных, грибковых, растительного и животного происхождения, избирательно подавляют функционирование других клеток — микроорганизмов, опухолевых и т.д.

Антимикробные ЛС, при своей низкой токсичности, характеризуются высокой избирательностью воздействия на микроорганизмы. Это может быть объяснено особенностями метаболизма микробных клеток, а также существенными различиями в скорости синтеза структурных компонентов клеток микро- и макроорганизмов. Следует учитывать, что в процессе использования ЛС данной группы может развиться устойчивость к ним микроорганизмов, а также образование перекрестной резистентности.

Аминогликозиды
Группа аминогликозидов объединяет антибиотики олигосахаридной (или псевдоолигосахаридной) природы, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам, характеру вызываемых ими побочных явлений. Общее название «аминогликозиды» обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия.

Выделяют аминогликозиды I поколения — канамицин, мономицин, неомицин, стрептомицин; гентамицин относится ко II поколению аминогликозидов. Внедрение в практику гентамицина связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этого препарата в отношении синегнойной палочки. III поколение аминогликозидов включает амикацин, нетилмицин, нетромицин, сизомицин, тобрамицин.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия, который несколько отличается у препаратов, относящихся к разным поколениям (табл. 1.1).



Большинство аминогликозиднов эффективно в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: стафилококков, включая St. aureus, St. epiredmidis и штаммы, резистентные к пенициллину; стрептококков, включая некоторые ?-гемолитические штаммы группы А, некоторые негемолитические штаммы и Streptococcus pneumonie; Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes; Proteus mirabillis; Morganella morganii; большинства видов Proteus vulgaris; Haemophilus influenze и H. aegyptius; Moraxella lacunata и Acinetobacter calcooaceticus (Herellea vaginacoia). Стрептомицин и канамицин эффективны в отношении возбудителя туберкулеза. Аминогликозиды III поколения действуют на некоторые виды Neisseria.

По степени убывания антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > амикацин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом, подавляя синтез белка и нарушая проницаемость цитоплазматической мембраны. Действуют на микроорганизмы как размножающиеся, так и находящиеся в стадии покоя.

Резистентность к аминогликозидам развивается за счет продукции ферментов, инактивирующих аминогликозиды (E. coli, Pseudomonas, Staphylococcus), и нарушения проницаемости бактериальных клеток (амикацин) из-за инактивации транспорта у анаэробов. Характерно развитие частичной перекрестной устойчивости микроорганизмов. Однако аминогликозиды III поколения эффективны в отношении штаммов, устойчивых к гентамицину, в то же время гентамицин действует на микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения. Лекарственная резистентность развивается медленно.

К стрептомицину и канамицину устойчивы синегнойная палочка, анаэробы, Str. spp., спирохеты и риккетсии, протей.
К гентамицину устойчивы Neisseria meningitidis, Treponena pallidum, некоторые штаммы стрептококков, анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика
Аминогликозиды довольно хорошо проникают через гематоофтальмический барьер. При системном применении терапевтическая концентрация во влаге передней камеры и в стекловидном теле достигается медленно (в течение 1—2 ч).

Аминогликозиды не метаболизируются, выделяются почками.
При закапывании в конъюнктивальный мешок растворы аминогликозидов практически не всасываются в кровь и обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, во влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 ч. Следует отметить, что, хотя стрептомицин практически не проникает через интактную роговицу, его роговичная пенетрация значительно усиливается при введении с помощью ионофореза.

Место в терапии
В офтальмологии аминогликозиды применяют местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

• блефарита;
  
• конъюнктивита;
  
• кератоконъюнктивита;
  
• бактериальных кератитов;
  
• акантамебного кератита (неомицин);
  
• дакриоцистита;
  
• увеита.
  

Применяют также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.

Стрептомицин наиболее эффективен в случае туберкулезных поражений глаз.


Побочные эффекты, требующие внимания
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

? Нефротоксичность (при длительном применении, нарушении функции почек) — головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия. Степень нефротоксичности: гентамицин > тобрамицин > амикацин = стрептомицин > нетилмицин. Нарушения функции почек, как правило, обратимы.
? Вестибулярные нарушения — чаще при применении амикацина, стрептомицина и тобрамицина.
? Нарушения слуха — чаще развиваются при применении амикацина, нетилмицина, тобрамицина.
? Нарушение нейромышечной передачи при одновременном применении с мио- релаксантами — парестезии, периферические нейропатии.
? Токсическая ретинопатия при внутриглазном введении более 0,1—0,2 мг гентамицина — обширные ретинальные кровоизлияния и ишемия сетчатки.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

? Местные реакции — жжение.


? Гиперчувствительность.
? Неврит слухового нерва.
? Тяжелые нарушения функции почек.
? Уремия.
? Миастения.
? Беременность.
? Лактация (грудное вскармливание).


Педиатрия
У детей следует применять с осторожностью при системном введении, под контролем плазменных концентраций, так как существует риск возникновения таких нежелательных реакций, как нефро- токсичность и ототоксичность. Рекомендуется снижение дозы.

Гериатрия
Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.

Нарушение функции почек
При почечной недостаточности, даже в начальной стадии, возможна кумуляция препарата. В период лечения следует контролировать клубочковую фильтрацию каждые 3 дня.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? анестетиками;
? ванкомицином;
? колистином;
? нейромышечными блокаторами;
? нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
? полимиксином В;
? фуросемидом;
? цефалоспоринами;
? хлорамфениколом;
? другими аминогликозидами;
? эритромицином;
? этакриновой кислотой.

Аминогликозиды не следует назначать вместе с другими аминогликозидами, ванкомицином из-за усиления нефро- и ото- токсичности, нарушения минерального обмена и гемопоэза. Применение аминогликозидов совместно с колистином, полимиксином В, фуросемидом, цефалотином и цефлоридином может сопровождаться усилением общей токсичности.

Аминогликозиды способны ухудшать нейромышечную передачу, поэтому назначение их в комбинации с анестетиками, нейромышечными блокаторами не рекомендовано. НПВС могут повысить плазменную концентрацию аминогликозидов у новорожденных. Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и эритромицина или хлорамфеникола.

Комбинация аминогликозидов с другими препаратами не приводит в большинстве случаев к существенному изменению активности.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? сульфаниламидами;
? фторхинолоном;
? фузидовой кислотой.

Способ применения и дозы Амикацин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг амикацина в 5 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,4 мг/0,1 мл (растворяют 250 мг амикацина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 5 мл), вводят 0,4 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Гентамицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,1—0,2 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг активного вещества, растворяют в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 2—4 мл), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Неомицин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 33 мг/мл (растворяют 500 мг в 15 мл физиологического раствора). Полученный раствор можно использовать в течение 3 дней.

Нетилмицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/1 мл. Вводят 0,5 мл раствора.

Тобрамицин
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,5 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг тобрамицина, растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.


Воспалительные заболевания глаз относятся к наиболее частым причинам обращения пациентов к врачам-офтальмологам. Лечение воспалительных заболеваний глаз, как правило, включает различные антибактериальные ЛС.

Клиническая эффективность антибактериального препарата Тобрекс (тобрамицин) — 0,3% глазные капли (производство Аісоп, Бельгия) изучалась у пациентов, перенесших сквозную реконструктивную кератопластику одномоментно с трубчатым микродренированием передней камеры по поводу так называемых «неоперабельных бельм» по классификации В.П. Филатова и Д.Г. Бушмича, при которых грубые изменения роговицы сочетаются с органическими поражениями основных структур переднего отдела глаза и, как правило, сопровождаются вторичной глаукомой.

Всего под наблюдением находилось 57 пациентов (57 глаз). В первую группу вошли 35 пациентов (35 глаз), во вторую (контрольную) группу — 22 пациента (22 глаза) с одинаковыми по тяжести и этиологическим признакам грубыми органическими поражениями переднего отрезка глаза. Всем пациентам была выполнена сквозная реконструктивная кератопластика одномоментно с трубчатым микродренированием передней камеры.

В обеих группах пациентов при биомикроскопическом обследовании отмечались следующие признаки послеоперационного воспаления: блефароспазм, гиперемия конъюнктивы глазного яблока, слизистое отделяемое. При проведении биомикроскопического обследования во время курса лечения препаратом Тобрекс большое внимание уделялось состоянию эпителия роговицы. Критерием оценки служило наличие или отсутствие эпителиопатии.

Глазные капли Тобрекс назначались всем пациентам основной группы в виде инстилляций 4 раза в день, длительность лечения составляла от одной недели до одного месяца, в зависимости от динамики патологического процесса. Лечение проводилось на фоне стандартного курса противовоспалительной терапии. Больным контрольной группы назначали в инстилляциях 0,25% раствор левомицетина и противовоспалительную терапию, аналогичную основной группе.

При опросе пациентов, получавших Тобрекс, было выявлено, что уже на 3— 5-е сутки больные отмечали уменьшение жалоб на болевые ощущения в глазах, чувство «песка», покраснение глаз, уменьшение или полное отсутствие слизисто-гнойного отделяемого. При проведении биомикроскопии отмечено купирование признаков воспалительного процесса в те же сроки.

У пациентов, получавших лечение препаратом Тобрекс, признаков эпителиопатии роговицы выявлено не было.
В контрольной группе улучшение состояния наступало в среднем на 8—10-й день, что на 5—7 дней позднее, чем в группе, где проводилось лечение препаратом Тобрекс.

Таким образом, Тобрекс является высокоэффективным ЛС для лечения послеоперационных больных после проведения кератопластических операций.

Гликопептиды

Ванкомицин
Гликопептиды являются высокомолекулярными углеродсодержащими антибиотиками. Спектр их антимикробного действия распространяется на грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибактериальным ЛС других групп. Гликопептиды являются базовыми ЛС в лечении госпитальных инфекций, вызванных мультирезистентными стафилококками и энтерококками. К гликопептидным антибиотикам, применяемым в офтальмологии, относится ванкомицин, который продуцируется актиномицетами Streptomyces (к этой же группе относится тейкопланин, не применяемый в офтальмологии).

Механизм действия и фармакологические эффекты
Ванкомицин обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных бактерий: стафилококков (включая пенициллиназообразующие и метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, коринебактерий, энтерококков, листерий, актиномицетов и клостридий (табл. 1.2).

Ванкомицин обладает бактерицидным действием, он нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов, проницаемость их цитоплазматической мембраны и синтез РНК.

Резистентность: не действует на грамотрицательные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и простейшие. Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

Фармакокинетика
Ванкомицин хорошо проникает в ткани глазного яблока при местном и системном применении. Максимальная концентрация достигается в течение первого часа после введения, эффективная концентрация в тканях глаза сохраняется в течение 4 ч. Ванкомицин не оказывает токсического воздействия на ткани глаза при внутриглазном введении. 80—90% выводится с мочой, небольшое количество — с желчью.

Место в терапии
Применяется при лечении тяжелых инфекционных заболеваний органа зрения, вызванных чувствительными к ванкомицину микроорганизмами.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания
? При быстром внутривенном (в/в) введении возможно развитие «синдрома красной шеи», связанного с высвобождением гистамина: эритема, кожная сыпь, покраснение лица, шеи, верхней половины туловища, рук, тошнота, рвота, сердцебиение, озноб, повышение температуры, обморок.
? Аллергические реакции — крапивница, анафилактический шок.
? Со стороны мочевыделительной системы — нарушение мочеиспускания, интерстициальный нефрит.
? Со стороны центральной нервной системы (ЦНС) — снижение слуха, звон и ощущение «закладывания» в ушах.
? Со стороны системы кроветворения — нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного
? Аллергические реакции — кожный зуд.

Противопоказания
? Неврит слухового нерва.
? Беременность (I триместр).
? Выраженные нарушения функции почек.
? Гиперчувствительность.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Во II и III триместре беременности препарат применяется только по жизненным показаниям. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Педиатрия
У новорожденных — с осторожностью.

Гериатрия
Следует контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови по причине возможной нефротоксичности.

Нарушение функции почек
Применяют с осторожностью при постоянном контроле функции почек.

Пациенты с повреждением VII пары черепно-мозговых нервов (ЧМН)

Во время лечения следует проводить контроль слуховых функций.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? аминогликозидами;
? амфотерицином В;
? циклоспорином;
? фуросемидом;
? полимиксином;
? анестетиками;
? дигоксином;
? глюкокортикоидами;
? бензилпенициллина калиевой солью;
? гепарином;
? этакриновой кислотой.

Ото- и нефротоксическое действие ванкомицина усиливается при одновременном применении с аминогликозидами, амфотерицином В, циклоспорином, фуросемидом, полимиксином, этакриновой кислотой. Взаимодействие с анестетиками может привести к развитию эритемы, гистаминоподобным приливам и анафилактическому шоку. При взаимодействии с дигоксином может вызвать уменьшение эффективности последнего. Фармацевтически несовместим с глюкокортикоидами, бензилпенициллина калиевой солью, гепарином.

Выгодны сочетания со следующим ЛС:
? рифампицином.

Однако при сочетании с этим ЛС следует учитывать увеличение риска развития ото- и нефротоксичности.

Способ применения и дозы
В офтальмологии ванкомицин применяется в виде субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 1 мг/0,1 мл (растворяют 500 мг ванкомицина в 5 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 10 мл, затем к 0,1 мл полученного раствора добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят 0,5 мл полученного раствора, введение можно повторять с интервалом в 6 дней.

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (500 мг ванкомицина растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять ежедневно.

Макролиды
Эритромицин
Антибиотики, содержащие в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, относят к макролидам. В офтальмологии применяется первый препарат этой группы, нашедший клиническое применение, — эритромицин. Он относится к природным 14-членным макролидам, продуцируемым Streptomyces.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Эритромицин оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (различные виды Streptococcus, Staphylo¬coccus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis), в том числе штаммы, устойчивые к другим антибиотикам. Препарат активен также в отношении Clostridium spp., C. diphtheriae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Actinomyces israelii, Listezia monocytogenes, хламидии (табл. 1.3).

Эритромицин обладает бактериостатическим эффектом. В высоких дозах может оказывать бактерицидное действие.

Эффективен только в отношении размножающихся микроорганизмов. Обратимо связывается с рибосомами микроорганизмов, подавляя синтез белка.

Резистентность к эритромицину развивается быстро, наблюдается перекрестная устойчивость к другим макролидам, поэтому рекомендуется его использование в комбинации с другими антибактериальными средствами. К эритромицину устойчивы грамотрицательные палочки — кишечная, синегнойная, а также шигеллы, сальмонеллы, вирусы, грибы, нокардии, бруцеллы. Грамположительные микроорганизмы, устойчивые к стрептомицину, тетрациклину и хлорамфениколу, могут сохранять чувствительность к макролидам.

Фармакокинетика
При местном применении эффективная концентрация достигается в роговице, влаге передней камеры (9 мг/мл) в течение первого часа после применения, небольшое количество препарата проникает в стекловидное тело (0,9 мг/мл). При системном применении препарат плохо проходит через гематоофтальмический барьер. Метаболизируется в печени, частично с образованием неактивных метаболитов. Выводится с желчью и мочой.

Субконъюнктивальное введение эритромицина сопровождается выраженным хемозом конъюнктивы, а введение его в камеры глаза чревато значительной деструкцией тканей и выраженной воспалительной реакцией, поэтому данные способы введения эритромицина в офтальмологии не используются.

Место в терапии
Эритромицин показан при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
? блефарита, ячменя;
? бактериальных конъюнктивитов;
? бактериальных кератитов;
? трахом и паратрахом.

Также применяется для профилактики гонобленнореи у новорожденных.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — тошнота, рвота, боли в эпигастрии, холестатическая желтуха.
? Аллергические реакции — аллергический конъюнктивит (при местном применении), кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок.
? Вторичная инфекция устойчивых к эритромицину микроорганизмов (при длительном применении).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
? Со стороны органа зрения (возникают в основном при системном применении) — паралич глазодвигательных мышц, мидриаз, птоз, нарушение цветового зрения.

Противопоказания
? Гиперчувствительность.
? Тяжелые нарушения функции печени.
? Анамнестические сведения о желтухе.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Эритромицин проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком, поэтому при применении во время беременности следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения эритромицина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Педиатрия
Рекомендуется снижение дозы.

Гериатрия
Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.

Нарушение функции печени
При тяжелых нарушениях функции печени следует применять с осторожностью, при необходимости снижая дозу.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? аминогликозидами;
? линкомицином;
? хлорамфениколом;
? теофеллином;
? кофеином;
? аминофиллином;
? циклоспорином;
? варфарином.

При одновременном применении с аминогликозидами наблюдается фармацевтическая несовместимость.

Взаимодействие с хлорамфениколом и линкомицином приводит к ослаблению их действия.

Эритромицин является мощным ингибитором цитохрома P-450, поэтому на фоне его применения ослабляется биотрансформация и увеличивается концентрация теофеллина, кофеина, аминофиллина, циклоспорина, варфарина.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? сульфаниламидами;
? полимиксинами;
? тетрациклином.

Пенициллины
Пенициллины относятся к ?-лактамным антибиотикам. Природные пенициллины синтезируются различными видами плесневых грибов. В основе структуры пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота. Гомологи пенициллина отличаются строением радикалов в боковой аминной цепи.

Полусинтетические пенициллины получены путем ацетилирования аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты и присоединения к ней различных радикалов.

Выделяют природные пенициллины (бензилпени- циллин, феноксиметилпенициллин) и их активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем. В свою очередь полусинтетические пенициллины подразделяются на группы.

Группы полусинтетических пенициллинов
Пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов:
? метициллин;
? оксациллин.

Широкого спектра действия:
? активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (кроме пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов:
— амоксициллин;
— ампициллин;
? активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных микроорганизмов:
— карбенициллин;
— пиперациллин;
— тикарциллин.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Спектр антибактериального действия зависит от структуры пенициллинов и отличается у природных и полусинтетических препаратов (табл. 1.4). Пенициллины нарушают процесс биосинтеза кле¬точной стенки за счет прекращения синтеза пептогликана клеточной стенки микроорганизмов. Действуют на микроорганизмы, находящиеся как внутри клетки, так и вне ее.

Действие на внутриклеточные микроорга¬низмы выражено меньше. Резистентность к пенициллинам развивается за счет продукции фермента — пенициллиназы ?-лактамаза), которая разрушает пептидные связи в молекуле пенициллина и лишает его бактерицидного эффекта.

Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию пенициллиназы, кроме того, для повышения эффективности пенициллиназочувствительных пенициллинов их применяют совместно с ингибиторами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Фармакокинетика
Пенициллины плохо проникают через гематоофтальмический барьер. Однако на фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза увеличивается, и концентрация пенициллинов в тканях глаза может достигать терапевтически значимого уровня.

Пенициллины выделяются преимущественно почками (80% — через почечные канальцы, 20% — за счет клубочковой фильтрации), в небольшом количестве — с желчью.

Пенициллины при закапывании растворов в конъюнктивальный мешок обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают.

При субконъюнктивальном введении терапевтические концентрации определяются в роговице и влаге передней камеры. В стекловидном теле концентрация пенициллинов ниже терапевтического уровня.

При интравитреальном введении период полувыведения составляет около 3 ч. При параллельном системном применении ингибиторов пенициллиназы период полувыведения увеличивается. Минимальная концентрация пенициллина, вызывающая токсическое повреждение сетчатки, составляет 5000 ЕД.

Место в терапии
В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
? гонококковых конъюнктивитов (бензилпенициллин);
? каналикулитов, особенно вызванных актиномицетами (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин);
? абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, диклоксациллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, тикарциллин/клавуланат, фенок- симетилпенициллин);
? кератита (ампициллин, бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, пиперациллин, тикарциллин);
? поражения органа зрения при болезни Лайма (бензилпенициллин);
? поражения органа зрения при сифилисе (бензилпенициллин).

Также пенициллины используются для профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении инородных тел в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат).

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Аллергические реакции — крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит. В редких случаях возможно развитие лихорадки, болей в суставах, эозинофилии, в единичных случаях — анафилактический шок.
? Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием — развитие су-перинфекции. Кандидоз полости рта, влагалища, кишечный дисбактериоз.
? Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея.
? Со стороны ЦНС — тошнота, рвота. Повышение рефлекторной возбудимости, симптомы мененигизма, судороги,
кома. Нейротоксические эффекты развиваются при применении бензилпенициллина в высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении.
? Со стороны свертывающей системы крови — гемморрагический синдром. Наблюдается при применении карбенициллина у пациентов с нарушениями функции почек.
? Со стороны водно-электролитного обмена — гипонатриемия или гипокалиемия. Наблюдается при применении карбенициллина в высоких дозах.
? Со стороны мочевыделительной системы — гематурия, протеинурия, интерстициальбный нефрит. Наблюдается при применении оксациллина.
? Развитие холестатической желтухи возможно при применении амоксициллина в сочетании с клавуланатом.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
? Местные реакции — жжение.

Противопоказания
Гиперчувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда и цефалоспоринам.

Полусинтетические антибиотики противопоказаны при:
? инфекционном мононуклеозе;
? лимфолейкозе;
? нарушениях функции печени;
? бронхиальной астме, тяжелых аллергических диатезах (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин);
? неспецифическом язвенном колите (карбенициллин).

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Применение при беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Педиатрия
Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуется применять у лиц моложе 18 лет. Безопасность применения карбенициллина в педиатрии не установлена.

Гериатрия
Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы пенициллинов.

Нарушение функции почек и печени
При почечной и/или печеночной недостаточности возможна кумуляция препарата. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы препарата и увеличение периодов между введениями.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? линкозамидами;
? макролидами;
? сульфаниламидами;
? тетрациклинами;
? хлорамфениколом.

Пенициллины (ампициллин, оксациллин) уменьшают эффективность контрацептивов для приема внутрь. Аллопуринол, диуретики, НПВС, пробенецид, фенилбутазон могут повысить плазменную концентрацию пенициллинов. Аминогликозиды, антациды, глюкозамин, слабительные средства замедляют всасывание пенициллинов при приеме внутрь. Пенициллины при приеме внутрь усиливают действие непрямых антикоагулянтов. Карбециллин усиливает антиагрегантные свойства НПВС.

Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и карбенициллина.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? аминогликозидами;
? ванкомицином;
? клавуналовой кислотой;
? рифампицином;
? сульбактамом;
? цефалоспоринами;
? циклосерином.

Комбинация пенициллинов с бактерицидными антибиотиками и ингибиторами пенициллиназы приводит в большинстве случаев к изменению активности. Оптимальной комбинацией является сочетание пенициллинов и аминогликозидов.

Способ применения и дозы
Ампициллин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 50 мг/мл (растворяют 250 мг ампициллина в 5 мл физиологического раствора).

Субконъюнктивально вводится ин- стилляционный раствор, содержащий 100мг/0,5 мл (растворяют 250 мг ампициллина в 1,5 мл физиологического раствора или соответственно 500 мг в 2,5 мл).

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 5000 мкг ампициллина (250 мг растворяют в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора.

Бензилпенициллин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 100 000—333 000 ЕД/мл (растворяют 500 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора). В педиатрии для лечения гонобленнореи у новорожденных применяют растворы, содержащие 10 000— 20 000 ЕД/мл (растворяют 250 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл).
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 0,5—1 млн ЕД/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2000 ЕД бензилпенициллина (растворяют 250 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 12 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. Параллельно внутрь назначают пробенецид по 0,5 г 4 р/сут.

Метициллин
В конъюнктивальный мешок закапывают раствор, содержащий 50 мг/мл.

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 75—100 мг/0,5 мл.

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2 мг метициллина. Параллельно внутрь назначают пробенецид по 0,5 г 4 р/сут.

Карбенициллин
Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 1000—2000 мкг (растворяют 1 г карбенициллина в 10 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 10 мл, далее к 1 мл этого раствора добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора.

Оксациллин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 66 мг/мл (растворяют 250 мг в 4 мл физиологического раствора).

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 75—100 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг в 2 (1,5) мл физиологического раствора или соответственно 500 мг в 3,0 (2,5) мл).

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 500 мкг оксациллина (растворяют 250 мг в 5 мл физиологического раствора, затем к 1 мл полученного раствора добавляют физиологический раствор до 10 мл, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора.