Антибактериальные средства | РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ (Часть 2)

Описание

Пиперациллин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 6—20 мг/мл (растворяют 2 г пиперациллина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 10 мл).

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл (растворяют 2 г пиперациллина в 5 мл физиологического раствора).

Тикарциллин
В конъюнктивальный мешок закапывают раствор, содержащий 6—20 мг/мл.

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл.

Полимиксины
К данной группе относятся антибиотики, продуцируемые В. ро1утуха.

В офтальмологии используются полимиксин В и колистиметат, или полимиксин Е, которые входят в состав некоторых комбинированных антибактериальных глазных препаратов.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Полимиксин действует на кишечную и дизентерийную палочки, клебсиеллу, синегнойную палочку, иерсинии, энтеробактерии, сальмонеллы и H. influenza (табл. 1.5).

Полимиксины активны в отношении микроорганизмов, находящихся в стадии и размножения, и покоя, однако действуют только на внеклеточно расположенные возбудители. Механизм антимикробного действия обусловлен способностью связываться с фосфолипидами мембран микробной клетки, что приводит к ее деструкции.

К препаратам группы полимиксинов развивается перекрестная резистентность.

Фармакокинетика
Полимиксины не проникают в интактную роговицу. При повреждении эпителия роговицы терапевтические концентрации полимиксинов определяются в строме роговицы. Во влаге передней камеры и в стекловидном теле препарат не определяется как при местном, так и при системном применении, поскольку полимиксины не проходят гематоофтальмический барьер.

Место в терапии
Применяются при лечении инфекционных заболеваний органа зрения, вызванных чувствительными к полимиксинам возбудителями (блефариты, конъюнктивиты, кератиты, увеиты).

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — парестезии, нарушения зрения, головокружение, атаксия, нарушение сознания, сонливость, нервно-мышечная блокада, паралич дыхания, апноэ.
? Со стороны мочевыделительной системы — нарушение выделительной функции почек, гематурия, протеинурия.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время
? Аллергические реакции — кожная сыпь, зуд.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. При беременности применение возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает предполагаемый риск для плода.

Нарушение функции почек
Применяют с осторожностью при постоянном контроле функции почек.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (в т.ч. миастения)

Требуется коррекция режима дозирования.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? аминогликозидами;
? миорелаксантами периферического действия;
? новокаинамидом;
? средствами для наркоза.

При применении вместе с аминогликозидами наблюдается усиление токсичности. При одновременном использовании с миорелаксантами периферического действия, новокаинамидом, средствами для наркоза отмечается усиление нервно-мышечной блокады.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? сульфаниламидами;
? тетрациклинами;
? триметопримом;
? хлорамфениколом.

Противопоказания
? Гиперчувствительность.
? Беременность, лактация.
? Перфорация барабанной перепонки.

Сульфаниламиды
Указатель описаний ЛС В офтальмологии используется два сульфаниламидных препарата — сульфаметоксипиридазин и сульфацетамид. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку они уступают по активности современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (в том числе кишечной палочки, стрептококков, гонококков, пневмококков, шигелл, клостридий), а также хламидий, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, чумы, простейших — токсоплазмы, малярийного плазмодия (табл. 1.6).

Сульфаниламиды относятся к антимикробным препаратам широкого спектра действия. Обладают бактериостатическим эффектом. Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК) и угнетением дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов.

За многие годы применения сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.

Фармакокинетика
При местном применении максимальная концентрация сульфаниламидов в роговице (около 300 мг/100 мл), влаге передней камеры (около 50 мг/100 мл) и радужке (около 10 мг/100 мл) достигается в первые 30 мин после аппликации.

Некоторое количество (< 50 мг/100 мл) сохраняется в тканях глазного яблока в течение 3—4 ч. При повреждении эпителия роговицы пенетрация сульфаниламидов усиливается.

Место в терапии
Применяются при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
? конъюнктивитов;
? блефаритов;
? кератитов;
? гонорейных заболеваний глаз у новорожденных и взрослых.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Аллергические реакции — сыпь, зуд, лихорадка.
? Со стороны ЖКТ — боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
? Со стороны печени — гепатит, токсическая дистрофия.
? Гематологические реакции — лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения.
? Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, дезориентация, депрессия.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время
? Развитие местных аллергических реакций — раздражение конъюнктивы, жжение.
? Фотосенсибилизация.

Противопоказания
? Гиперчувствительность.
? Возраст до 2 мес.
? Тяжелые нарушения функции печени.
? Почечная недостаточность.

Предостережения
Аллергия

Является перекрестной ко всем сульфаниламидам.
Учитывая черты сходства химической структуры, не следует применять сульфаниламиды у больных с аллергией на фуросемид, ингибиторы карбоангидразы, тиазидные диуретики, производные сульфанилмочевины.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

Беременность, период кормления грудью
Применение не рекомендуется, так как сульфаниламиды проникают через плаценту и в грудное молоко.

Гериартрия
По возможности следует избегать назначения препаратов пациентам старше 65 лет.

Отмечается повышенный риск нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, кожи.

Дефицит
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Высокий риск развития гемолитической анемии.

Порфирия
Возможно развитие острого приступа порфирии.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? местными анестетиками;
? метотрексатом;
? непрямыми антикоагулянтами;
? противосудорожными средствами;
? пероральными противодиабетическими средствами;
? хлорамфениколом;
? циклоспорином.

Сульфаниламиды могут усиливать эффект и/или токсическое действие метотрексата, непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических средств, противосудорожных средств вследствие вытеснения их из связей с белками и/или ослабления метаболизма.

Местные анестетики являются антагонистами по отношению к сульфаниламидам (прокаин, тетракаин).

При применении с циклоспорином наблюдается усиление его метаболизма и токсичности.

Тетрациклины
Тетрациклины — группа природных и полусинтетических антибиотиков, основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла.

Биосинтетическим путем (ферментация) получают тетрациклин — продуцент Streptomyces aureofa, демеклоциклин и окситетрациклина дигидрат.

К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид, миноциклин.

Тетрациклины обладают широким спектром антимикробного действия. Однако их значение снижается из-за возрастающей резистентности микроорганизмов. Они остаются препаратами выбора при инфекциях, вызванных некоторыми простейшими, хламидиями, так как оказывают действие на микроорганизмы, располагающиеся внутри клетки.

В офтальмологии применяется природный антибиотик этой группы — тетрациклин.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Тетрациклин оказывает антибактериальное действие на грамположительные (стафилококки, в том числе продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, палочку сибирской язвы) и грамотрицательные микроорганизмы (гонококки, коклюшную палочку, кишечную палочку, энтеробактер, клебсиеллу, сальмонеллу, шигеллу), а также активен в отношении риккетсий, хламидий, мико- плазм и спирохет (табл. 1.7).

Тетрациклин обладает бактериостатическим эффектом. В основе механизма действия лежит угнетение внутриклеточного синтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.

Наиболее активен тетрациклин в отношении размножающихся микроорганизмов. Кроме того, тетрациклин связывает металлы (Mg2+, Са2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибирует ферментные системы.

Резистентность: к тетрациклину устойчивы синегнойная палочка, протей, большинство штаммов Bacteroidts fragilis, большинство грибов, мелкие вирусы, продуцирующие ?-лактамазу штаммы возбудителей гонореи.

Фармакокинетика
Тетрациклин не проникает в ткани глаза через неповрежденный эпителий. При повреждении эпителия роговицы эффективная концентрация тетрациклина во влаге передней камеры достигается через 30 мин после аппликации. При системном применении тетрациклин плохо проникает через гематоофтальмический барьер.

Место в терапии
Тетрациклин показан при лечении глаз при розовых угрях, трахоме и паратрахоме, применяется для лечения и профилактики следующих заболеваний:
? инфекционных конъюнктивитов;
? бактериальных кератитов;
? блефаритов;
? бактериальных поражений кожи век;
? ячменя.

Также для профилактики гонобленнореи у новорожденных.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Аллергические реакции — отек Квинке, эозинофилия.
? Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, анорексия, глоссит, сухость во рту, транзиторное повышение печеночных трансаминаз (длительное применение).
? Со стороны ЦНС — головокружение, головная боль.
? Со стороны системы кроветворения — анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
? Кожный зуд.
? Фотосенсибилизация (редко).

Противопоказания
? Гиперчувствительность.
? Беременность, лактация.
? Возраст до 8 лет.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Тетрациклин проникает через плаценту. Он депонируется в костной ткани, в том числе в тканях зубов, образуя хелатные соединения с солями кальция. При этом нарушается формирование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. Тетрациклин может быть причиной развития жировой инфильтрации печени у плода.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, так как тетрациклин проникает в грудное молоко.

Педиатрия
Не рекомендован к применению у детей до 8 лет. Тетрациклин депонируется в костной ткани, в том числе в тканях зубов, образуя хелатные соединения с солями кальция. При этом нарушается формирование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов.

Гериатрия
Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы.

Заболевания печени
Противопоказан больным с заболеваниями печени, так как может быть причиной развития жировой инфильтрации печени.

Нарушение функции почек
Может потребоваться снижение дозы или отмена препарата, особенно при тяжелом нарушении функции почек.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? препаратами, содержащими ионы металлов;
? аминогликозидами;
? пенициллинами;
? цефалоспоринами;
? ретинолом;
? инсулином.

Препараты, содержащие ионы металлов, способствуют образованию неактивных хелатных комплексов с тетрациклином. Аминогликозиды, пенициллины, цефалоспорины являются антагонистами по отношению к тетрациклинам. При применении ретинола совместно с тетрациклином возможно возникновение внутричерепной гипертензии. Взаимодействие с инсулином может привести к гипогликемии.

Выгодны сочетания тетрациклина со следующими ЛС:
? олеандомицином;
? эритромицином;
? полимиксином.

При комбинации с ними наблюдается усиление антибактериального действия тетрациклина.

Фениколы
К классу фениколов относятся соединения, содержащие в молекуле структуру фенила. В медицинской практике применяются три препарата из этого класса ЛС: хлорамфеникол, синтомицин и тиамфеникол. В офтальмологической практике в настоящее время используется только хлорамфеникол — один из ранних природных антибиотиков. Он был получен в 1947 году из культуральной жидкости лучистого гриба Actinomyces venezuelae.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Антибиотик широкого спектра действия; эффективен в отношении многих грамположительных (стафилококков, стрептококков) и грамотрицательных кокков (гонококков и менингококков), различных бактерий (кишечной и гемофильной палочки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, иерсинии, протей), риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов.

Препарат активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Слабо активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших (табл. 1.8).

Хлорамфеникол обладает бактериостатическим эффектом.

Механизм антибактериального действия связан с нарушением синтеза белка рибосомами микроорганизмов. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие в отношении пневмококка, менингококка и H. influenzae.

Проникает в клетку и действует как на размножающиеся, так и на находящиеся в покое микроорганизмы.

Резистентность: лекарственная устойчивость к препарату развивается относительно медленно, при этом, как правило, перекрестной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает.

Фармакокинетика
Хлорамфеникол хорошо проходит гематоофтальмический барьер при местном и системном применении.

Терапевтическая концентрация при местном применении создается в роговице, водянистой влаге, радужной оболочке, стекловидном теле; в хрусталик препарат не проникает.
Метаболизируется в печени.

Место в терапии
Показан при лечении инфекционных заболеваний глаз, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (блефаритов, конъюнктивитов, кератитов), применяется также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики, неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения (длительное применение).
? Гематологические реакции: дозозависимые — ретиколуцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; необратимые, не зависящие от дозы, у лиц с генетической предрасположенностью — апластическая анемия, прогностически неблагоприятная (редко).
? Со стороны ЖКТ — глоссит, стоматит, боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
? «Серый синдром» новорожденных — рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз, вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз.
? Со стороны мочевыделительной системы — нарушение выделительной функции почек, гематурия, протеинурия.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время
? Развитие местных аллергических реакций.

Противопоказания
? Беременность.
? Индивидуальная непереносимость.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Хлорамфеникол проникает в грудное молоко, может оказывать миелотоксическое действие. На время применения следует отказаться от грудного вскармливания.

Педиатрия
Из-за недостаточно развитой детоксицирующей функции печени у новорожденных может происходить накопление препарата с развивитием «серого синдрома».

Заболевания системы кроветворения
Возможно обратимое снижение форменных элементов крови (при длительном применении). Для контроля рекомендуется проводить клинический анализ крови каждые 3 дня.

Заболевания печени
Следует проводить терапевтический лекарственный мониторинг. Терапевтический диапазон составляет 10—25 мкг/мл в сыворотке крови.

Стоматология
Применение хлорамфеникола может приводить к замедлению заживления и кровоточивости десен (миелотоксичность), увеличению частоты микробных инфекций полости рта.

Лечение цитостатиками или лучевая терапия
Возможны токсические реакции в виде угнетения костного мозга.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? сульфаниламидами;
? аминогликозидами;
? производными сульфанилмочевины;
? фенитоином;
? варфарином;
? препаратами железа;
? фолиевой кислотой;
? витамином В12;
? циметидином;
? цитостатиком;
? эритромицином;
? линкосамидами;
? барбитуратами.

Применение одновременно с сульфаниламидами приводит к увеличению токсичности хлорамфеникола. Эритромицин, линкосамиды являются антагонистами по отношению к хлорамфениколу. Ингибируя микросомальные ферменты печени, хлорамфеникол увеличивает период полувыведения и усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов, фенитоина, варфарина. Фенитоин может снижать концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.

Хлорамфеникол снижает эффективность препаратов железа, витамина В12, фолиевой кислоты за счет ослабления их стимулирующего действия на гемопоэз. Риск апластической анемии увеличивается при совместном применении с циметидином и цитостатиками. Совместное применение с барбитуратами усиливает эффект последних и уменьшает активность хлорамфеникола. Выгодно сочетание с полимиксинами.

Фторхинолоны
Фторхинолоны, синтезированные путем введения в молекулу хинолона одного, двух или трех атомов фтора, по своим свойствам принципиально отличаются от хинолонов. Благодаря широкому антимикробному спектру действия, высокой биодоступности, хорошим фармакокинетическим свойствам и относительно низкой токсичности фторхинолоны широко применяются при лечении бактериальных инфекций глаз.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Фторхинолоны обладают широким спектром антибактериального действия, активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus spp., Campybacter spp., Legionella spp., Mycoplaspa spp., Chlamydia spp., Mycobacterium spp., Haemophilus influenze, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, некоторых штаммов Staph. spp., продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу (табл. 1.9).

Выделяют монофторированные (норфлоксацин, ци-профлоксацин, офлоксацин) и дифторированные (ломефлоксацин) фторхинолоны.

Фторхинолоны оказывают выраженное бактерицидное действие, подавляя ДНК-гидразу и угнетая синтез ДНК в микробной клетке. Обладают достаточно сильным постантибиотическим эффектом — антимикробное действие продолжается после удаления из среды ЛС. Длительность этого эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации.

Резистентность бактерий развивается относительно медленно. При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой бактерии, спонтанно мутировавшие и приобретшие резистентность, могут вновь стать чувствительными. К ципрофлоксацину устойчивы Ureplasma, Clostridium difficili, Nocardia, к офлоксацину — анаэробы.

Фармакокинетика
Фторхинолоны хорошо проникают через неповрежденный эпителий роговицы в различные ткани глаза. Терапевтическая концентрация достигается в роговице и влаге передней камеры через 10 мин после местного применения и сохраняется в течение 4—6 ч. При местном применении происходит частичная реабсорбция фторхинолонов в системный кровоток.

Период их полувыведения составляет в среднем 4—5 ч.
Фторхинолоны активно метаболизируются в печени и выводятся с мочой и желчью.

При системном применении хорошо проходят через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость.

Место в терапии
В офтальмологии фторхинолоны применяются местно в виде инстилляций.

Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
? инфекционных заболеваний век;
? инфекционных заболеваний слезных органов;
? трахомы;
? паратрахомы;
? бактериальных кератитов;
? увеитов.

Также фторхинолоны применяются для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.

Основное клиническое значение фторхинолонов определяется их активностью в отношении микроорганизмов (грамотрицательных и некоторых грамположительных) и бактерий с внутриклеточной локализацией.

Переносимость и побочные эффекты
Как правило, фторхинолоны хорошо переносятся пациентами. Побочные реакции могут наблюдаться со стороны ЖКТ, ЦНС. Аллергические реакции возникают в 2% случаев. Возможно жжение и покраснение конъюнктивы, при длительном применении — появление точечных эрозий и отложение кристаллов фторхинолонов в роговице.

Побочные эффекты, требующие внимания
? Со стороны ЦНС (редко) — острый психоз, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, дрожание.
? Реакции гиперчувствительности (редко) — кожная сыпь, зуд, покраснение, одышка, отечность лица или шеи, васкулит, жжение и покраснение конъюнктивы.
? Появление точечных эрозий и отложений кристаллов в роговице (длительное применение).
? Со стороны мочевыделительной системы (редко) — интерстициальный нефрит.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
? Со стороны ЦНС (часто) — головокружение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница.
? Со стороны ЖКТ (часто) — боль, неприятные ощущения в животе, диарея, тошнота или рвота.
? Фотосенсибилизация (редко).

Противопоказания
? Гиперчувствительность.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Фторхинолоны проникают через плаценту и выделяются с молоком, поэтому в период беременности и кормления грудью их применение не рекомендуется.

Педиатрия
Учитывая отрицательное влияние фторхинолонов на ткани хряща опорных суставов, выявленное в опытах на неполовозрелых животных определенного вида, следует ограничить применение фторхинолонов у детей и подростков.

Применение фторхинолонов возможно при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, и при неэффективности ранее применявшихся антибактериальных средств.

Гериартрия
Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы фторхинолонов.

Нарушение функции почек
Для офлоксацина или ломефлоксацина, элиминирующихся главным образом путем почечной экскреции, может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции печени
В случае тяжелых форм цирроза печени могут умеренно повышаться максимальная концентрация ЛС в крови (Стах), период полувыведения (Т1/2), площадь под фармакокинетической кривой (АиС) ципрофлоксацина и офлоксацина.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания со следующими ЛС:
? аминофиллином;
? варфарином;
? сульфатом железа;
? кофеином;
? нитратом серебра;
? сульфатом цинка;
? теофиллином.

Нитрат серебра, сульфат цинка препятствуют всасыванию фторхинолонов.

Ципрофлоксацин может влиять на метаболизм метилксантинов (теофеллина, кофеина), снижая их клиренс на 18—32%.

Выгодны сочетания фторхинолонов со следующими ЛС:
? аминогликозидами;
? ванкомицином;
? полимиксинами.

Фузидины
Фузидовая кислота
Класс фузидинов представлен фузидовой кислотой и ее солями. Фузидовая кислота — природный антибиотик, внедренный в медицинскую практику в начале 1960-х годов. Обладает узким спектром активности.

Основное значение фузидовая кислота имеет как резервный антистафилококковый препарат, используемый при аллергии на р-лактамы или при устойчивости к ним.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Фузидовая кислота действует преимущественно на стафилококки, в том числе устойчивые к пенициллину, стрептомицину, левомицетину, эритромицину, а также на стрептококки, менингококки, гонококки, пневмококки (табл. 1.10).

Фузидовая кислота обладает бактериостатическим эффектом. Механизм антимикробного действия связан с быстрым подавлением синтеза белка микроорганизмов на уровне рибосом.

Резистентность развивается редко и медленно, несмотря на длительное использование фузидовой кислоты, не имеет клинического значения. Возникает
в результате нарушения проницаемости клеток, ферментативной инактивации ЛС, изменения структуры рибосом.

Нечувствительны к препарату кишечная палочка, сальмонеллы, протей, грибы и простейшие.

Фармакокинетика
Исследований фармакокинетики при использовании в офтальмологии не проводилось. При приеме внутрь распределяется во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через гематоофтальмический барьер. Проходит через плаценту, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью.

Место в терапии
Применяется для лечения и профилактики инфекционных блефаритов и конъюнктивитов (в основном стафилококковой этиологии), а также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Аллергические реакции — сыпь, эозинофилия.
? Со стороны ЖКТ — тяжесть в эпигастрии, боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота.
? Со стороны печени — повышение уровня трансаминаз, билирубина.
? Местные реакции — спазм вен.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время
? Развитие местных аллергических реакций.

Предостережения
При отсутствии данных о фармакокинетике при использовании в офтальмологии следует руководствоваться данными о системном применении препарата.

Беременность, период кормления грудью
Применяется в случае крайней необходимости, так как проникает через плаценту. Существует риск развития били- рубиновой энцефалопатии. Проникает в грудное молоко. Кормящим женщинам назначается только в случае крайней необходимости.

Педиатрия
Назначать с осторожностью, так как существует риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденных.

Заболевания печени
Не следует применять при острых заболеваниях печени и тяжелой степени печеночной недостаточности.

Взаимодействия
Нежелательных сочетаний не выявлено.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? тетрациклинами;
? оксациллином;
? рифампицином.

При сочетании с рифампицином фузидовая кислота проявляет синергизм в отношении стафилококков. Замедление развития резистентности происходит при сочетании с оксациллином и тетрациклином.

Цефалоспорины
Цефалоспорины относятся к ?-лактамным антибиотикам. Первый антибиотик из этой группы выделен из гриба Сефалороттит астетотит. В основе структуры цефалоспоринов лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Гомологи отличаются строением радикалов в боковой аминной цепи.

Механизм действия и фармакологические эффекты
Спектр антибактериального действия зависит от структуры цефалоспоринов и отличается у ЛС различных поколений (табл. 1.11).

К препаратам I поколения (цефадроксил, цефазолин, цефалексин) чувствительны грамположительные кокки, включая S. aureus, коагулозонегативные стафилококки, ?-гемолитический стрептококк, пневмококк, зеленящий стрептококк.

Цефалоспорины II группы (цефаклор, цефокситин, цефуроксим) эффективны в отношении грамотрицательных бактерий группы энтеробактер, а также N. gonorrhoeae, H. influenzae, N. meningitidis.

К цефалоспоринам III поколения (цефаперазон, цефиксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон) чувствительны синегнойная палочка и Acinetobacter.

Препараты IV поколения (моксалактам, цефипим, цефпером) эффективны в отношении бактероидов и других анаэробов.
Цефалоспорины нарушают процесс биосинтеза клеточной стенки. Они ацетилируют мембраносвязанные транспептидазы, нарушая перекрестную сшивку пептогликанов, которые необходимы для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки микроорганизмов. Действуют на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Резистентность микроорганизмов к действию цефалоспоринов развивается за счет продукции фермента — пенициллиназы (?-лактамаза). Все цефалоспорины устойчивы к действию плазмидных ?-лактамаз, однако препараты I поколения не обладают устойчивостью к действию хромосомных ?-лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Для повышения их эффективности целесообразно совместное применение цефалоспоринов с ингибиторами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам).

Фармакокинетика
Цефалоспорины плохо проникают через гематоофтальмический барьер. Однако на фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза увеличивается, и концентрация в тканях глаза может достигать терапевтически значимого уровня в течение длительного периода времени.

В/в введение цефазолина каждые 8 ч приводит к накоплению препарата в стекловидном теле в количестве 10,6 мг/л. Данная концентрация поддерживается в течение 48 ч. При системном применении цефалоспорины хорошо накапливаются в периокулярных тканях (веки, орбита). Выделяются почками в неизмененном виде.

Цефалоспорины при закапывании растворов в конъюнктивальный мешок обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы. Как и пенициллины, цефалоспориновые антибиотики плохо проникают во влагу передней камеры, но при местном применении цефазолина возможно достижение терапевтически значимого уровня (концентрация цефазолина во влаге передней камеры составила 17,7 мкг/мл через 9 ч после местного применения и 6,5 мкг/мл — через 17 ч).

При субконъюнктивальном введении терапевтические концентрации определяются в роговице и влаге передней камеры. В стекловидном теле концентрация достигает субтерапевтического уровня. Следует отметить, что на фоне воспалительного процесса концентрация цефалоспоринов в стекловидном теле после субконъюнктивального введения достигает терапевтического уровня.

Период полувыведения цефалоспоринов составляет около 7—9 ч при интравитреальном введении, из стекловидного тела при интравитреальном введении увеличивается на фоне воспаления до 13— 20 ч (в 2—3 раза) и параллельном системном применении пробенецида — до 30 ч.

Место в терапии
В офтальмологии цефалоспорины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:
? гонококкового конъюнктивита;
? абсцесса и флегмоны орбиты;?
? кератита;
? поражения органа зрения при болезни Лайма.

Также применяются для профилактики инфекционных осложнений во время предоперационного, интраоперационного и послеоперационного периодов при проведении глазных операций.

Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания
? Аллергические реакции — крапивница, эритема, отек Квинке. В редких случаях возможно развитие лихорадки, болей в суставах, эозинофилии, в единичных случаях — анафилактический шок.
? Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием — развитие суперинфекции. Кандидоз полости рта, влагалища, кишечный дисбактериоз, псевдомембранозный колит.
? Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение печеночных трансаминаз.
? Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, редко судороги.
? Со стороны свертывающей системы крови — гипопротромбинемия.
? Со стороны системы кроветворения — нейтропения, лейкопения, анемия.
? Со стороны мочевыделительной системы — нарушение функции почек (редко).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время
? Местные реакции — жжение, болезненность в месте введения, флебит.

Противопоказания
? Гиперчувствительность к цефалоспоринам и антибиотикам пенициллинового ряда.

Предостережения
Беременность, период кормления грудью
Применение при беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Цефотаксим не рекомендуется применять в I триместре беременности.
При необходимости использования во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Педиатрия
Цефазолин не рекомендуется применять у детей до 1 мес. Цефотаксим, цефтазидим следует с осторожностью применять у новорожденных.

Гериатрия
Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени
При почечной недостаточности возможна кумуляция препарата. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек требуется коррекция дозы препарата и увеличение периодов между введениями.

Взаимодействия
Нежелательны сочетания с аминогликозидами и петлевыми диуретиками, поскольку повышается риск развития нефротоксического действия. Пробенецид нарушает экскрецию некоторых цефалоспоринов. Усиливается риск развития кровотечений при совместном использовании с непрямыми антикоагулянтами и антиагрегантами (НПВС, салицилаты).

Одновременное применение цефазолина и этанола может вызвать дисульфирам-подобные реакции.
Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации цефепима и метронидазола, ванкомицина, аминогликозидных антибиотиков.

Комбинация цефалоспоринов с бактерицидными антибиотиками в большинстве случаев ведет к изменению активности.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:
? ванкомицином;
? рифампицином;
? пенициллинами;
? циклосерином.

Способ применения и дозы Цефазолин
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 133 мг/мл (растворяют 500 мг цефазолина в 4 мл физиологического раствора).

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл (растворяют 500 мг цефазолина в 2,5 мл физиологического раствора).

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2,25 мг цефазолина (500 мг цефазолина растворяют в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 11 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. Параллельно внутрь назначают пробенецид по 0,5 г 4 р/сут.

Цефтазидим
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 50 мг/мл (растворяют 250 мг цефтазидима в 5 мл физиологического раствора).
Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 200 мг/0,5 мл (растворяют 1 г цефтазидима в 2,5 мл физиологического раствора).

Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2,2 мг цефтазидима (растворяют 250 мг в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 6 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора.

Цефтриаксон
Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 3 мг цефтриаксона (растворяют 250 мг в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 6 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора.