Дисфункции колбочковой системы. Врожденные аномалии цветового зрения

Описание

В мировой литературе приведено множество классификаций нарушения цветового зрения. Одна из них — признанная в нашей стране классификация, предложенная В. В .Волковым (1998).

↑ Классификация нарушений цветового зрения

I. Трихромазия — состояние, при котором все три типа колбочек участвуют в цветовосприятие.

Нормальная трихромазия

1. Максимумы спектров соответствуют норме.
   
   
2. Максимумы спектров сдвинуты. Аномальная трихромазия
   
   
3. Протаномалия (ослабленное восприятие красного цвета).
   
   
4. Дейтераномалия (ослабленное восприятие зеленого цвета).
   
   
5. Тританомалия (ослабленное восприятие синего цвета).
   

[Возможны комбинированные дефекты, например протодейте рано малия. Различают три степени аномальной трихромазик в зависимости от степени цветовой недостаточности и по Рабкину.]

II. Лихромпши - состояние, при котором из трех типов колбочек функционируют только два.

1. Протанопия (отсутствие восприятия красного цвета)
   
   
2. Дейтеранопия (отсутствие восприятия зеленого цвета)
   
   
3. Тританапкя (отсутствие восприятия синего цвета)
   

III. Монохромазия — состояние, при котором из трех типов колбочек функционирует один — синие колбочки.

IV. Ахроматопсия — полная колбочковая дисфункция, цветовая слепота — палочковый монохроматизм.

Более подробная характеристика нарушений цветоощущения, включающая элементы функциональных различий, представлена А.Вигк и Я.Вигк (1997) (табл. 3.1).

↑ Генетические механизмы развития и патогенез нарушений цветового зрения

В последнее время в связи с развитием молекулярной генетики отмечен значительный прогресс в понимании механизмов цветового зрения и его нарушений, клонированы и описаны гены, кодирующие белки-апопротеины (опсины) колбочковых и палочковых фотопигментов, что позволило объяснить вариации цветового зрения.

Цветовое зрение человека определяется поглощением света колбочковыми фоторецепторами трех классов: коротковолновых (KB), средневолновых (СВ) и длинноволновых (ДВ) колбочек с максимальной чувствительностью в области 560, 530 и 420 нм соответственно. В сетчатке человека в 2 раза больше ДВ-, чем СВ-колбочек, причем их количество значительно варьирует у разных индивидуумов; КВ-колбочки составляют всего 10—20 % от общего количества колбочек.

Колбочки каждого класса имеют определенный фотопигмент, который состоит из белковой части, называемой опсином, и ковалентно связанным с ним циеретинальным хромофором. Опсины гомологичны в различной степени: ДВ-опсины значительно ближе к СВ-опсинам (идентичность по аминокислотному набору на 96 %), чем к КВ-опсинам и палочковому пигменту родопсину (идентичность 40— 45 %). Существует мнение, что четыре опсиновых гена возникли в результате генной дупликации и расхождения последовательностей из общего предшественника.

Особенностью структуры колбочковых фоторецепторов является гептаспиральный трансмембранный пучок, в который заключен хромофор. Считают, что трансмембранные элементы имеют преимущественно спиральную структуру .

Гены, кодирующие фотопигменты. У человека гены, кодирующие родопсин и пигмент КВ-колбочек, находятся на длинном плече 3-й и 7-й хромосом соответственно. Их структура схожа: 5 экзонов кодируют образование полипептида, состоящего из 348 аминокислотных остатков. Гены пигментов СВ- и ДВ-колбочек, практически идентичные по структуре, расположены на длинном плече Х-хромосомы — Xq28. Они состоят из 6 экзонов и кодируют белки, состоящие из 364 аминокислотных остатков.

Фотопигменты СВ- и ДВ-колбочск структурно различаются по 15 аминокислотным остаткам из 364. Различие в строении обусловлено заменой неполярных остатков гидроксилрадикалами в семи положениях (аминокислотные остатки 65, 180, 230 , 233 , 277 , 285 и 309), каждый из этих остатков может взаимодействовать с хромофором и изменять его спектр поглощения. Разница и максимумах поглощения зрительных пигментов СВ- и ДВ-колбочек составляет 30 нм и связана с заменой неполярных аминокислотных остатков на таковые с гидроксильными группами в положениях 180, 277 и 285, которые обусловливают спектральные сдвиги па 6, 9 и 15 нм соответственно. Замены в положениях 65, 230, 233 и 309 вызывали сдвиги спектра менее чем на 1 нм. На основании этих данных сделан вывод, что остатки 180, 277 и 285 ответственны за различие спектральных зрительных пигментов СВ- и ДВ-колбочек.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

В исследованиях, проведенных в разных популяциях, установлено существование в Х-хромосоме двух часто встречающихся форм гена красного пигмента, различающихся по спектру. В кавказской популяции был обнаружен полиморфизм по единственной аминокислоте (в 62 % случаев — серии, в 38 % — аланин) в положении 180 фотопигмента ДВ-колбочек. Выявлена высокая степень корреляции более высокой чувствительности к красному цвету с наличием серина в положении 180.

Гетерозиготные женщины, у которых существуют аллели, кодирующие аминокислоты, — аланин и серии, при условии инактивации Х-хромосомы имеют 2 типа ДВ-фоторецепторов, обладая тетрахромным зрением.

Впервые последовательности генов пигмента СВ- и ДВ-колбочек у лиц с нормальным цветовым зрением и у 25 индивидуумов с аномалиями красно-зеленого цветового зрения исследовали J.Nathans и соавт. (1986). Они обнаружили у протанопов и протаномалоп замену гена пигмента ДВ-копбочек на гибридный ген (ДВ-СВ-колбочек); у большинства дейтеранопов СВ-геп отсутствовал, а у дейтероаномалов был заменен гибридным геном СВ- и ДВ-колбочек. У большинства дейтсроаномалов мужского пола были обнаружены также нормальные гены СВ- и ДВ-колбочек, которые не проявлялись фенотипически.

Таким образом, установлено, что большинство аномалий цветового зрения связано либо с выпадением гена пигмента СВ-колбочек, либо с образованием гибридного гена ДВ-СВ- или СВ-ДВ-колбочек. Экзон 5 генов как ДВ-, так и СВ-пигментов играет основную роль в формировании спектральной чувствительности фотопигмента, так как в нем находятся 2 из 3 аминокислотных остатков (в положениях 277 и 285), которые обусловливают наибольшие различия в спектральных характеристиках Д В- и СВ- фотопигментов. Рекомбинация винтроне априаолит к замене зкзона 5 гена пигмента ДВ-колбочек на соответствующий эк- зон гена пигмента СВ-колбочек, причем новый гибридный пигмент оказывается необычайно похожим на СВ- ген по своим спектральным свойствам. В результате у таких субъектов развивается протанопия. При наличии в одном аллеле нормальных и гибридных генов СВ- и ДВ-колбочек индивидуум обладает нормальным цветовым зрением.

В сетчатке происходит экспрессия не всех генов локуса, кодирующего опсины. Последовательность ДНК сравнивали с последовательностью мРНК, обнаруженными в тканях сетчатки постмортально.

При наличии двух аллелей в экзоне 5 только один выражен в ретинальной мРНК. Участок локуса регулирует экспрессию опсиновых генов в локусе и образует в ДВ-колбочках транскрипционмо стабильный активный комплекс с геном красного пигмента, а в СВ-кол бочках — комплекс с геном пигмента СВ-колбочек.

↑ Колбочковые дисфункции

У людей с нормальным цветовым зрением отмечаются определенные различия в максимумах спектра кол бочковых пигментов. Изменения зрительных пигментов, количества здоровых колбочек, нарушение передачи информации на уровне нейронов сетчатки по разным причинам приводят к нарушению цветового зрения той или иной формы.

Аномальная трихромазия — это состояние, при котором нормальный пигмент в колбочках одного из классов заменен патологическим. Различение цветов у аномальных трихромзтов снижено в связи с меньшей спектральной разницей между максимумами СВ- и ДВ-пигментоа.

Дейтераномалия возникает при образовании гибридного гена пигмента СВ-ДВ-колбочек и соответствующем сдвиге максимума спектра поглощения пигмента СВ-колбочек в длинноволновую область спектра. Часто дейтераномалы не подозревают о наличии у них аномалии цветового зрения. Острога зрения у них независимо от степени выраженности этой аномалии 1,0, глазное дно не изменено. Функция спектральной освещенности сетчатки у дейтераномалов также соответствует норме, поскольку эта функция определяется красными колбочками. ЭРГ на белую вспышку в норме, на зеленую вспышку снижена, ЭОГ в норме.

Протаномалия возникает при образовании гибридного гена пигмента ДВ-СВ-колбочек и сдвиге максимума спектра поглощения пигмента ДВ- колбочек в средневолновую область. Функция спектральной освещенности сетчатки у протаномалов снижена по сравнению с нормой: для красных колбочек в 10 раз меньше, чем для зеленых. Острота зрения в норме, однако, чтение при свете с более длинноволновым спектром может быть затруднено. ЭРГ на белую вспышку в норме, на красную снижена, ЭОГ и глазное дно в норме. Предполагают, что слабовыраженная и значительно выраженная цветоаномалия являются разными нозологическими формами. Они различаются строением колбочковых путей, наличием аномального фотопигмента, количеством колбочек с аномальным пигментом или комбинацией этих вариантов.

При диагностическом тестировании с целью оценки цветового зрения лица с аномальной трихромазией легкой степени могут не делать ошибок, тогда как ошибки лиц с аномальной трихромазией III степени почти соответствуют таковым при дихромазии.

Носителями патологического гена являются женщины-гетерозиготы, которые составляют 12 % лиц с протаномалией и дейтераномалией.

Дихромазия — состояние, при котором в сетчатке человека имеются только два из трех типов колбочковых пигментов. Патология наследуется как сцепленная с Х-хромосомой.

Дейтеранопия — отсутствие зеленого колбочкового пигмента — возникает при генетическом дефекте: выпадении гена пигмента СВ-колбочек или наличии гибридного гена, обусловливающего значительный сдвиг спектра поглощения зеленых колбочек в сторону длинных волн. Такие индивидуумы не способны различать зеленый цвет и тот оттенок, который другие называют «зеленый», выделяют по световой характеристике. Острота зрения и глаз- нос дно в норме. Функция спектральной освещенности сетчатки соответствует норме.

Протанопия — отсутствие красного колбочкового пигмента. У протанопов отсутствует ген красного пигмента, вместо которого существует зелено- красный гибридный ген, вызывающий сдвиг спектра поглощения в длинноволновую область спектра, и нормальный ген СВ-колбочек. Острота зрения и глазное дно в норме. ЭРГ на стимул белого цвета может быть субнормальной, ЭРГ на красный стимул значительно снижена. Функция спектральной освещенности сетчатки у протанопов снижена, так как красный свет, яркий для лиц с нормальным цветовым зрением, им кажется значительно темнее. В фотопических условиях, когда палочки не функционируют, различение цветов может быть объяснено только наличием второго фотопигмента, по крайней мере в некоторых колбочках.

Для диагностики дихромазии используют псевдохроматические таблицы Рабкина и Ишихары, панельные тесты. При обследовании на аномалоскопах Нагеля и Раутиана протанопы и дейтеранопы к смеси красною и зеленого в любой пропорции могут подобрать оттенок желтого.

Тританопия — редко встречающаяся аномалия с аутосомно-доминантным типом наследования, которая характеризуется селективным нарушением функции КВ-фоторецепторов и резко сниженным восприятием синей области спектра или его отсутствием. Причиной тританопии являются 3 миссенс мутации в гене расположенном на 7-й хромосоме: замена глицина на аргинин в положении 79, серина на пролин в положении 241 и пролина на серии в положении 264. Три мутантных аллеля наследуются по аутосомнодоминантому типу, однако при замене глицина на аргинин в положении 79 обнаружена неполная пенетрантность гена. Мутации вызывают дефекты во втором, пятом и шестом трансмембранных «-спиральных сегментах пигмента КВ-колбочек. Предполагают, что наличие дефектного пигмента вызывает либо нарушение функции клеток, либо их гибель. Этот механизм сходен с таковым при мутации гена родопсина и периферина, которые определяют наличие формы пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типам наследования. При тританопии глазное дно не изменено, острота зрения и функция спектральной освещенности сетчатки соответствуют норме. ЭРГ на белый стимул в норме, на синий — снижена.

↑ Полная ахроматопсия, или палочковый монохроматизм

Палочковый монохроматизм (ахроматопсия) (синонимы: ахроматопсия с амблиопией, врожденная стационарная форма колбочковой дисфункции, дневная слепота, полная цветовая слепота, рецессивная ахроматопсия, типичный палочковый монохроматизм) часто называют полной врожденной колбочковой дисфункцией или дистрофией. Эго редко встречающаяся стационарная дистрофия, при которой колбочки аномальны, количество их уменьшено, вместо колбочкового пигмента они содержат родопсин. Все зрительные функции берет на себя палочковая система. Цветовое зрение отсутствует, пациенты различают только оттенки насыщенного серого цвета, что в дальнейшей жизни при накоплении ассоциативных представлений иногда помогает им правильно называть цвета окружающих предметов.

Полную ахроматопсию выявляют в детстве. Острота зрения от 0,3 до 0,1, что соответствует остроте зрения здорового человека в скотопических условиях. Светобоязнь не сопровождается болевыми ощущениями. Выраженность маятникообразного нистагма варьирует, его обнаруживают у всех пациентов в раннем детстве, часто он уменьшается с возрастом. Нистагм может исчезать о скотопических условиях. Острота зрения повышается в условиях и достигает максимума в скотопических.

Зрачки в связи с их замедленной реакцией на свету могут быть расширенными. Описан феномен преходящего сужения зрачка в темноте, который состоит в том, что после адаптации глаза к мезопическим условиям мгновенно создаются скотопические условия, при которых зрачок сначала не меняет размеров, после чего происходит его медленное сужение в течение 2 с, а затем — расширение.

Офтальмоскопия. Глазное дно может быть нормальным, возможны отсутствие фовеального рефлекса или незначительная диссоциация пигмента в макулярной области. У некоторых пациентов наблюдается побледнение диска зрительного нерва.

Поля зрения. Отмечаются наличие центральной скотомы и эксцентричная фиксация. Скотома может быть не выявлена из-за выраженного нистагма. Периметрию по Гольдману обычно проводят в мезолических условиях, при которых чувствительность палочек и колбочек к объекту одинакова. При использовании цветовых объектом поля зрения могут быть значительно сужены или отсутствовать, если фон и объект имеют одинаковую яркость.

Электроретинография. Скотопическая ЭРГ имеет нормальную форму, амплитуду и латентность. Колбочковая ЭРГ отсутствует. Критическая частота мельканий на оранжево-красный стимул снижена. Остаточная колбочковая активность ворожил при неполной ахроматопсии. Максимальная ЭРГ в скотопических условиях состоит преимущественно или исключительно из палочкового компонента (рис. 3.1).

Темновая адаптометрия. Выявляют наличие на кривой темновой адаптации трех быстро возникающих плато, что отражает скорость восстановления пигментов, свойственную колбочкам, при максимуме спектра поглощения, характерном для палочек. Это объясняется наличием трех типов колбочковых фоторецепторов со свойственной им кинетикой пигмента, и которых соответствующий пигмент заменен родопсином.

Таким образом, родопсин, локализующийся в колбочках, регенерирует быстрее родопсина, находящегося в палочках, в связи с особенностями структуры наружных сегментов колбочковых форм рецепторов.

Цветовое зрение. В 100-оттеночном тесте Фарнсворта количество ошибок может быть более 400.

Патогистология. Результата патогистологических исследований свидетельствуют об уменьшении количества колбочек за пределами фовеолярной области, их аномальную структуру при наличии некоторого количества анатомически нормальных колбочек. Не обнаружено характерной структуры фовеолы, поскольку вся сетчатка состояла из 10 слоев. У многих колбочек ядро смещено, форма и размеры клеток неправильные, они содержат PAS-позитивные гранулы. Патологии палочек не выявлено.

Наследственность. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу с полной или частичной экспрессией гена.

Дифференциальная диагностика. Поскольку для данной патологии характерны бледное глазное дно и невыраженность макулы, может быть установлен ошибочный диагноз глазного альбинизма. Если при альбинизме общая и локальная ЭРГ чаще супернормальны, то при палочковом монохроматизме общая ЭРГ в пределах нормы, а локальная ЭРГ отсутствует, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике.

↑ Неполная ахроматопсия, или неполная врожденная сцепленная с Х-хромосомой колбочковая дисфункция

Известны две формы неполной колбочковой дисфункции, которые отличаются от полной ахроматопсии результатами генетических н психофизических исследований: монохромазия синих колбочек (сцепленная с Х-хромосомой) и тританопия, сочетающаяся с протанопией или дейтеранопией (аутосомно-рецессивный тип наследования). Несмотря на это диагноз полной ахроматопсии часто ошибочно устанавливают больным с неполной ахроматопсией.

Монохромазия синих колбочек — врожденная колбочковая дисфункция с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования (синонимы: атипичная врожденная ахроматопсия, колбочковый м он охроматизм, сцепленный с Х-хромосомой атипичный монохроматизм, атипичная ахроматопсия, рецессивная сцепленная с Х-хромосомой и врожденная сцепленная с Х-хромосомой неполная ахроматописия, неполная форма палочкового монохроматизма). Это редкое заболевание (частота менее 1 на 100 000 населения), при котором красными и зелеными колбочками цвет не воспринимается. Физиологические функции синих колбочек и палочек сохранены, иногда обнаруживаются колбочки с палочковым пигментом родопсином.

Острота зрения у больных с монохроматизмом синих колбочек варьирует от 0,7 до 0,1, рефракция часто миопическая. Характерными симптомами являются светобоязнь и маятникообразный нистагм, как в случае полной врожденной колбочковой дистрофии (палочковый монохроматизм), однако часто эти симптомы отсутствуют.

Офтальмоскопия. Изменения глазного дна слабовыражены, схожи с таковыми при палочковом мокохроматизме. В области макулы обнаруживают диссоциацию пигмента, очаги гипер- и гипопигментапии. С возрастом развиваются атрофия пигментного эпителия и выраженное побледнение диска зрительного нерва с височной стороны.

Цветовое зрение. Синие колбочки являются единственным функционирующим типом колбочек. Несмотря на сохраненную функцию синих колбочек, цветоощущение снижено или отсутствует. В мезопических или пороговых фотопических условиях лица с данной патологией проявляют себя как дихроматы: длинноволновые стимулы воспринимаются ими как желтые, коротковолновые — как синие. Пациенты не различают фигуры в таблицах Ишихары, однако ориентируются в ННБ-синежелтых таблицах Берсона, в которых в качестве основных цветов используют сине-зеленый (491 нм) и пурпурно-синий (468 нм), что позволяет провести дифференциальную диагностику полной и неполной форм колбочковой дисфункции. Максимум спектральной чувствительности составляет 440 нм в условиях световой адаптации и 500—510 нм в скотолических условиях, что отражает максимумы пигментов синих колбочек и палочек соответственно.

Электроретинография. Палочковая ЭРГ в пределах нормы, колбочковая ЭРГ значительно снижена или не регистрируется, фликер-ЭРГ на стимулы, предъявляемые с частотой 30 Гц (30 Гц - ЭРГ), снижена на 97 %. ЭРГ на синюю вспышку в фотопических условиях снижена, в скотопических — в норме. У носителей патологического гена регистрируется ритмическая 30 Гц —ЭРГ.

Наследственность. Заболевайие наследуется по сцепленному с Х-хромосомой типу. Установлены связь монохроматизма синих колбочек с локусом гена красного и зеленого пигментов, а также три механизма возникновении этого фенотипа. Первый механизм представляет собой делению локуса (утрату одного из участков). Второй механизм — неравная гомологичная рекомбинация между нормальным геном пигмента ДВ- колбочек и мутантным геном пигмента СВ-колбочек и формирование в результате этого гибридных генов, кодирующих функционально не активные пигменты (в положении: 203 замена цистеина на аргинин). Третий механизм — утрата генов (делеция) пигмента СВ-колбочек и точечная мутация в оставшемся гене пигмента ДВ- колбочек, заключающаяся В замене цистеина на аргинин в положении 203 либо R247ter.

Тританопия, сочетающаяся с протанопией или дейтеранопией, или ахроматопсия с нормальной остротой зрения. Ахроматопсия с нормальной остротой зрения — редкая форма колбочковой дисфункции. Существует два подтипа колбочкового монохроматична, характеризующегося аутосомно-рецессивным типом наследования и незначительно сниженной остротой зрения. У таких больных выявляют остаточную функцию зеленых или красных колбочек. В первом случае дефект локализуется в структурах, генерирующих Ь- волну, во втором указанный дефект сочетается с дефектом фотонигментов.



Статья из книги: Зрительные функции и их коррекция у детей | С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшинова.