Пигментный ретинит и системные заболевания с нарушениями метаболизма

Описание

Большое число заболеваний ассоциировано с типичным и нетипичным пигментным ретинитом.
За 100 лет накоплен большой клинический опыт, свидетельствующий о многообразии системных расстройств, которые сочетаются с атипичными формами пигментного ретинита. К настоящему времени известно около 100 заболеваний, обусловленных метаболическими нарушениями липидов, углеводов, протеинов, при которых наблюдаются различные нарушения зрительных функций. Эти заболевания объединяет нарушение метаболизма во всем организме и в глазу в частности.

Мутации генов приводят к недостаточности энзимой, что определяет развитие различной генетически обусловленной патологии, в том числе отсутствие рецепторных и секреторных клеток, наличие специфических ингибиторов. «Вторичные дистрофии», являясь следствием этих метаболических и ферментных нарушений, приводят к нарушению зрительных функций.

К специфическим системным заболеваниям относятся следующие.

• Нарушения метаболизма углеводов (мукополисахаридозы)
  
• МПС I-H - синдром Хурлера (Hur¬ler),
  
• МПС I-S — синдром Шайе (Scheie), МПС I-H-S — сочетание симптомов первых двух синдромов,
  
• МПС II А, В — синдром Хунтера (Hunter),
  
• МПС III А, В, С, D - синдром Сан- филиппо (Sanfilippo).
  
• Нарушения метаболизма липидов
  
• Муколипидозы
  
• MLS IV (дефицит ганглиозидсиалидазы).
  
• Фукозидоз.
  
• Сероидные липофусцинозы: инфантильная форма Халтиа — Сантавуори (Haltia — Santavuori);
  поздний инфантильный тип Я не кого — Билыцовского (Jansky — Biel- schowsky);
  ювенильная форма Баттена, Фогта — Шпильмейера (Battens, Vogt — Spielmeyer).
  
• Нарушения метаболизма теинов
  
• Синдром Бассена — Корнцвейга (Bassen — Kornzweig).
  
• Синдром Рсфсума (Refsum). Синдром Керна — Сайре (Kearns — Sayre).
  
• Болезнь Хофта
  
• Нарушения метаболизма протеинов
  
• Цистиноз. Атрофия
  
• Метилмалоновая ацидурия с гемоцистинурией.
  
• Синдром Халлервордена — Шпатца (Hallervorden — Spatz).
  
• Синдромы, включающие пигментный ретинит и поражение нервной системы
  
• Синдром Ушера.
  
• Атаксия Фрид рейха.
  
• Атаксия Мари.
  
• Синдром Лоренса — Муна (Laurence — Moon).
  
• Синдром Барде — Билля (Bardet — Biedl).
  

Наряду с указанными заболеваниями имеются редкие смешанные формы, при которых одновременно сдегенеративными и сосудистыми изменениями в сетчатке, ангиоматозами, периферической неоваскуляризацией, подвывихом и помутнениями хрусталика, косоглазием наблюдаются следующие симптомы: атаксия, слабоумие, эпилепсия, поражение кожи, задержка умственного развития, экстрапирамидная ригидность, дизартрия, аномалии развития скелета, нарушения деятельности сердца, диабет, бронхоэктазия, болезни печени и почечная недостаточность. Синдромы, которые сочетаются с пигментным ретинитом, характеризуются сходством клинических проявлений и различием в электрофизиологических симптомах. Так, при синдромах Барде — Бидля, Бассена — Корнцвейга, Рефсума изменения ЭРГ часто возникают раньше и более выражены (ЭРГ субнормальная, минимально выраженная, не регистрируется).

↑ Пигментный ретинит и мукополисахаридозы

В 1919 г. Hurler впервые описал заболевание, которое стало прототипом всех мукополисахаридозов.

Мукополисахаридозы — лизосомные болезни накопления, которые являются следствием дефицита специфических лизосомных энзимов, таких как дерматан, гепаран-сульфат, кератан-сульфат. К ним относятся МПС I-H - синдром Хурлера, МПС I-S - синдром Шайе, МПС II —синдром Хунтера, МПС III — синдром Санфилиппл — прогрессирующие заболевания, характеризующиеся вовлечением в патологический процесс в первую очередь соединительной ткани и характерной клинической картиной. Определенные клинические, генетические и биохимические различия обусловили выделение нескольких типов заболевания. Тип I мукополисахаридоза наблюдается наиболее часто по сравнению с типами II и III. Общими симптомами мукополисахари дозой являются прогрессирующие облаковидные помутнения в роговице, отложения пигмента в сетчатке, атрофия зрительного нерва, степень выраженности которых зависит от региональных нарушений и вовлеченных в процесс лизосомных энзимов в тканях глаза, хотя дистрофии сетчатки возникают только при таких мукополисахарвдозах, при которых аккумулируется гепарансульфат. При этих синдромах мукополисахариды найдены в интерстициальной матрице наружных сегментов фоторецепторов палочек и колбочек. Предполагают, что нарушение метаболизма мукополисахаридов приводит к нарушению метаболизма в фоторецепторах сетчатки и функционально связанном с ними пигментном эпителии.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

ЭРГ не регистрируется. В случае регистрации ЭРГ при данном виде патологии палочковые компоненты ЭРГ изменены в большей степени, чем колбочковые, и b-волна прогрессивно снижается. У носителей патологического гена в семьях, в которых имеются больные с синдромом Хунтера, сцепленным с полом, отмечается ночная слепота, что подтверждают изменения темноадаптированной ЭРГ и темновой адаптации, выявляемые при психофизических исследованиях. Оценка функционального состояния сетчатки с помощью электроретинографии особенно важна перед кератопластикой, так как часто при офтальмоскопии рассмотретъ сетчатку не представляется возможным из-за помутнений роговицы.

↑ Пигментный ретинит с нарушениями обмена липидов

Синдром Бассена — Корнцвейга был описан в 1950 г. Синдром включает пигментный ретинит, акантоцитоз, нейромускулярные нарушения с мозжечковой атаксией, кишечный инфантилизм — нарушение всасывания в кишечнике (мальабсорбция). Хотя первоначальна основным биохимическим нарушением считали отсутствие абеталипопротеинов, в последующие годы было обнаружено снижение уровня и других липопротеинов, сывороточных жиров и витамина А. За синдромом закрепилось название «абеталипопротеинемия». Электроретинографические и психофизические симптомы сходны с таковыми при генерализованной пигментной дегенерации сетчатки. Патологическую ЭРГ регистрируют до появления видимых изменений на глазном дне. В процессе прогрессирования заболевания ЭРГ снижается до полного исчезновения биоэлектрической активности.

При гистологических исследованиях обнаруживают отсутствие обоих классов фоторецепторов и ретинального пигментного эпителия на всем протяжении сетчатки, за исключением крайней периферии, где структура остается нормальной, и макулярной области, где выявляют сохранными клетки пигментного эпителия, при этом обнаруживают патологические полосы липофусцина и трехслойные структуры. Данные гистологические находки схожи с изменениями, обнаруживаемыми при экспериментальном дефиците витаминов А и Е. В плазме пациентов с абеталипопротеинемией отсутствует липопротеин, содержащий абетаапопротеин.

Синдром Рефсума впервые диагностирован в 1946 г. в Норвегии. Это редкое заболевание чаще встречается в Скандинавских странах, но отмечается и в других регионах. Форма наследования аутосомно-рецессивная.

Основные проявления — пигментный ретинит и неврологические расстройства. При синдроме Рефсума глазные симптомы включают ночную слепоту, сужение периферического поля эрения, снижение центрального зрения, изменения пигментного эпителия в сетчатке как фенотипические проявления пигментного ретинита, помутнение задних слоев хрусталика, утолщение нервов роговицы. ЭРГ изменена от умеренной до полной редукции компонентов палочковой, пораженной в большей степени, и колбочковой систем. В развитых стадиях болезни ЭРГ не регистрируется. Среди системных заболеваний отмечают хроническую полинейропатию, мозжечковую атаксию, увеличение содержания протеинов в цереброспинальной жидкости, нейрогенное ухудшение слуха, кардиомиопатию. У некоторых пациентов выявляют аносмию, скелетные мальформации, заболевания кожи, например ихтиоз. В основе патогенеза этого заболевания — накопление фитановой кислоты в крови, различных тканях, в том числе в пигментном эпителии, в связи с недостатком или отсутствием энзима фитановой кислоты, а-гидроксилазы, под действием которого фита новая кислота превращается в а-гидроксифитановую. Низкое содержание фитола, фитановой кислоты в диете могут быть использованы в замедлении развития заболевания. В некоторых работах представлены данные, свидетельствующие об эффективности периодического лечения этих больных плазмаферезом с удалением фитановой кислоты из плазмы.

Болезнъ Хофта (кожная сыпь, задержка умственного развития и роста) описана в 1962 г. Hoft как синдромокомплекс. Пигментный ретинит сочетается со значительным запаздыванием роста и умственного развития, эритематозными изменениями кожи, генерализованной дегенерацией счетчатки, гиполипидемией, гинохолестеролемией и гипофосфолипидемией.

↑ Пигментный ретинит и сероидные липофусцинозы

Это заболевание первоначально было включено в группу «амавротическая семейная идиотия». Данный термин предложен Sachs Для обозначения группы нарушений, включающих церебральные и ретинальные расстройства и задержку умственного развития. Позднее было выделено 6 форм семейной амавротической идиотии, две из которых включали генерализованную наследственную дегенерацию сетчатки.

Заболевания, входящие в эту группу, характеризуются внутриклеточной, в основном в нейронах, аккумуляцией сероида и липофусцина. Биохимические нарушения выражаются в недостаточности энзима пероксидазы, что является причиной аккумуляции липофусцина и сероида; оба пигмента содержат полимеризованные ненасыщенные жирные кислоты. На основании результатов электронной микроскопии выделяют подтипы, при которых аккумулированный патологический субстрат имеет форму снежных шариков (инфантильная форма) либо изогнутых телец (поздняя инфантильная форма) или тельца схожи с отпечатками пальцев (ювенильная форма).

Выделяют четыре типа заболевания, имеющие возрастные различия. Быстрым прогрессированием характеризуется инфантильная форма (Халтиа — Сантавуори), которая начинается в раннем детском возрасте и сопровождается грубыми неврологическими расстройствами. Очень рано развивается атрофия зрительного нерва, обусловленная дегенерацией ганглиозных клеток сетчатки.

Поздняя инфантильная форма (Янского — Бильшовского) развивается в возрасте 2—4 лет и характеризуется быстрым развитием неврологических расстройств и атрофией зрительного нерва. Ювенильная форма (Баттена, Фогта — Шпильмейера) начинается в возрасте 6—8 лет, характеризуется медленным течением пигиентного ретинита и неррологических расстройств. Взрослая форма Куфса развивается значительно позднее и прогрессирует очень медленно. Офтальмоскопические находки при болезни всех типов сходны и включают атрофию лиска зрительного нерпа, коричневатую гиперпигментацию в макулярной области или макулопатию по типу «бычий глаз» и генерализованную дегенерацию сетчатки с ее атрофией к скоплением пигмента в виде карпускул.

Одновременно снижаются умственные способности, наблюдаются большие эпилептические припадки (grand mal), пирамидальные симптомы, прогрессирующие нарушения функции мозга. В периферической крови обнаруживают типичные вакуолизированные лимфоциты, что позволяет установить правильный диагноз. Больные умирают в раннем возрасте.

Гистологические находки — сочетание патологических изменений ганглиозных клеток и фоторецепторов. Сероид и липофусцин аккумулированы в пигментном эпителии, палочках и колбочках, внутреннем сегменте фоторецепторов и ганглиозных клетках.

Предполагают, что первично дегенерация возникает в наружном сегменте, а затем распространяется на клетки пигментного эпителия.

Синдром Кохена характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание начинается с развития макулопатии, по мере прогрессирования процесса возникает типичный пигментный ретинит: скопление пигмента в виде «костных» телец, концентрическое сужение поля зрения, истончение сосудов сетчатки, нерегистрирусмая ЭРГ. Пигментный ретинит сочетается с умственной отсталостью, ожирением, гипотонией, аномалиями развития лимба и лицевого черепа в виде малярной (скуловой) гипоплазии, микрочелюстью и высоким дугообразным небом.

При синдроме Халлервордена — Шпатца пигментный ретинит сочетается с неврологическими расстройствами экстрапирамидного типа, дистонией, атаксией, хореоатетозом, гиперрефлексией, спазмом мускулатуры, прогрессирующей умственной отсталостью. Ржаво-коричневая деколорация бледного шара (globus pallidus) и черного вещества (substantia nigra) выглядит патологической. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Среди глазных симптомов наряду с атрофией пигментного эпителия и сетчатки отмечаются скопления пигмента в виде «костных» телец и желтовато-белых шаровидных масс на глазном дне, нистагм и паралич взора. В литературе описаны единичные случаи пятнистой сетчатки и колбочковой дистрофии типа «бычий глаз». Диагностику облегчает исследование фиброцитов конъюнктивы, которые содержат единичные липофусциновые гранулы пограничных мембран.

При гистологическом исследовании установлено отсутствие слоя фоторецепторных клеток, выявлены измененные клетки пигментного эпителия с аккумулированными гигантскими круглыми скоплениями липофусциновых гранул, которые в свете электронного микроскопа кажутся простыми пограничными мембранами. Эти гистологические находки могут свидетельствовать о нарушении способности клеток пигментного эпителия к гидролизу меланолипофусцина внутри лизосом.

↑ Синдромы, включающие пигментный ретинит и неврологические заболевания

Неврологические заболевания, к которым относят атаксию Фридрейха и атаксию Мари, синдромы Ушера, Лоренса — Муна и Барде — Билля, сопровождаются тапеторетинальной дистрофией, у большинства больных развивается макулярная дегенерация. Выявляемые при офтальмоскопии изменения на периферии сетчатки могут быть слабовыраженными, в этих случаях только редуцированная ЭРГ является свидетельством грубых патологических изменений и значительного снижения функции сетчатки.

При обеих формах атаксии (чаще при атаксии Мари) наблюдаются генерализованная тапеторетинальная дегенерация (пигментный ретинит) и retinitis punctata albescens, которые сопровождаются макулярной дистрофией.
Синдром Ушера. Сочетание типичного пигментного ретинита с выраженной сенсонейральной тугоухостью называют синдромом Ушера, который был описан C.Ucher в 1914 г. Истинный синдром Ушера характеризуется грубой наследственной сенеорио-нейрональной стабильной (возможно, прогрессирующей) потерей слуха в сочетании с пигментной ретинопатией, не отличимой от пигментного ретинита, которая сопровождается значительным затруднением речи. В настоящее время синдром Ушера относят к группе генетически гетерогенных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Характерными симптомами синдрома Ушера являются ночная слепота и сужение полей зрения, возникающие в возрасте 5—15 лет. Возникновение глазных симптомов связывают с мутацией гена родопсина. Анализ сцепления свидетельствует о локализации дефекта в длинном плече хромосомы 4 в области 4qll —13. Различают 4 типа синдрома Ушера: тип 1 — пигментный ретинит и тотальная (абсолютная) глухота в отсутствие вестибулярных функций; тип 2 — пигментный ретинит, частичная глухота и интактная вестибулярная функция; тип 3 — пигментный ретинит, полная глухота, вестибулярная атаксия и в отдельных случаях психоз (синдром Халлырена); тип 4 — пигментный ретинит, тотальная глухота и задержка умственного развития. Открытия в области генетики позволили выделить новые типы синдрома Ушера на основе картирования новых генов-кандидатов и определения в них мутаций.

Лечения синдрома не существует, однако с пациентами должны заниматься социальные работники, нейропсихиатры и воспитатели, используя технику, приспособленную для преподавания по индивидуальным программам. В семьях, в которых зафиксированы близкородственные браки и имеются больные с синдромом Ушера, высок риск рождения других больных детей. Определение носителей патологического гена затруднено, хотя в последнее время появилась надежда благодаря установлению совокупности наследственных признаков (сцепление) и достижениям молекулярной генетики.

Синдром Барде — Бидля, Этот синдром известен как синдром Лоренса — Муна — Барде — Билля, который включает пигменты л ретинит, ожирение, гипогонадизм, полидактилию или синдактилию и задержку умственного развития. Первоначально синдром Лоренса — Муна описывали как сочетание пигментного ретинита с различными неврологическими патологическими расстройствами, задержкой умственного развития, гипогонадизмом, но без полидактилии. Однако предполагают, что течение и генетика этих синдромов различны.

При синдроме Барде — Бидля, который встречается редко и прогрессирует медленно, и зрелом возрасте описан типичный пигментный ретинит СО скоплением пигмента в виде костях телец. В раннем детском возрасте выявляют изменения на глазном дне типа «соль с перцем» с атрофией сетчатки, истончением сосудов. В ранней стадии заболевания часто отмечается макулопатия по типу «бычий глаз», в развитых стадиях — диффузная атрофия пигментного эпителия и хориокапилляров. Из функциональных изменений наблюдаются снижение остроты зрения, нерегистрируемая или резко сниженная ЭРГТ ожирение при низком росте, умеренно выраженная задержка умственного развития.

Характерны нистагм, фотофобия, на глазном дне изменения по типу «соль с перцем», прогрессирование атрофии сетчатки и хороидеи, выпадение волос. Причиной смерти у больных может быть почечная недостаточность. Тип наследования синдрома Барде — Бидля, как и «аллельных синдромов», аутосомно-рецессивный.

Описанные синдромы необходимо дифференцировать от болезни Алштрома, при которой пигментный ретинит сочетается с диабетом, ожирением, сенсорно-нейрональной глухотой при нормальном интеллекте. У пациентов с болезнью Алштрома уже в первый год жизни выявляют снижение остроты зрения, которое прогрессирует в течение первой декады жизни. Различные виды ЭРГ наблюдаются при синдроме Алштрома, который включает прогрессирующую колбочково-палочковую дистрофию и инфантильную тучность (ожирение) при отсутствии полидактилии.



Статья из книги: Зрительные функции и их коррекция у детей | С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшинова.