Молекулярная генетика пигментного ретинита

Описание

За последние 20 лет клонировано более 80 генов, ответственных за наследственные заболевания сетчатки, 52 гена картировано. Благодаря успехам в генетике выявлены молекулярные дефекты, определяющие клинические фенотипы пигментного ретинита. Для каждого типа генетической передачи были идентифицированы один или несколько генов. К настоящему времени известны 23 локуса хромосом, для 12 из которых были идентифицированы патологические гены и специфические мутации.

Большинство мутаций, вызывающих дегенерацию сетчатки, происходят в генах, кодирующих синтез протеинов, составляющих структуру наружного сегмента палочек и колбочек, вовлеченных в зрительный цикл фототрансдукции, а также в генах, ответственных за факторы транскрипции. К кодированным протеинам, которые вовлечены в цикл фототрансдукции, относятся родопсин (RHO), а- и р-субъединицы ц-ГМФ (PDE6A и PDE6B), ?-субъединица палочкового циклического нуклеотида ионного (проводящего) канала (CNGA1) и арестин (SAG). Гены АТФ- связывающего кассетного переносчика ретиналя (ABCR), RPE65, рецепторе вязанного RPE-ретиналя, G-пpoтеина, RPGR-трансдуцина и клеточного ретинальдегида, связывающего протеин (CRALBP), кодируют белки, которые играют важную роль в зрительном цикле и других транспортных функциях. Кроме того, мутации генов, включающих ROM1. периферин/RDS (RDS) и prominin-like 1 (PROMl), ответственны за структуру протеинов фоторецепторов. Идентифицированы также мутации генов, кодирующих фактор транскрипции в фоторецепторных клетках (NRL, CRX) и являющихся причиной дегенерации сетчатки.
[banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]

Каждая форма заболевания вызывается одним или несколькими генами. Каждый генетический тип пигментного ретинита имеет аллельную и неаллельную разновидности. Клинически неразличимые формы дегенерации сетчатки могут быть следствием мутации разных генов и, наоборот, разные мутации одного гена приводят к различным фенотапическим проявлениям.

Пигментный ретинит — заболевание с разными тинами наследования: аутосомно-доминантным, аугосомно- или сцепленным с Х-хромосомой. Сходные дистрофические изменения сетчатки могут наблюдаться в связи с мутациями митохоид-риальной ДНК. Течение заболевания при разных типах наследования имеет особенности.

Молекулярные дефекты подчеркивают различие патогенетических механизмов и генетических субтипов пигментного ретинита.

Ген родопсина — первый идентифицированный ген, мутации которого являются причиной развития пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом наследования. Первая группа мутаций включает мутацию гена родопсина и периферина/RDS, наследуемую аутосомно-доминантно. Мутация гена родопсина ответственна за развитие приблизительно 25 % случаев пигментного ретинита с аугосомно-доминантным типом наследования и 4 5 % всех форм пигментного ретинита. Первый локус данного заболевания был идентифицирован на хромосоме 3q21 (RP4). Мутации двух различных генов родопсина на хромосоме 3 и периферина/RDS на хромосоме 6 определены при доминантной форме пигментного ретинита.

Первая мутация связана с заменой пролина на гистидин в кодоне 23 гена родопсина, являющегося наиболее явным геном-кандидатом, мутация которого приводит к развитию пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом наследований о связи с его первичной ролью в фототрансдукции.

Вторую группу мутаций составляют мутации генов, кодирующих а- и р- субьединицы как цГМФ-фосфодиэстеразы, так и цГМФ активирующей катионовые каналы (CN CG).

Третья группа — мутации гена, на метаболизм ретинола (витамина А), а также генов ретинальдегидсвязывающих протеином эпителия сетчатки (RPE65). Кроме этих трех категорий, в 20 % семей больных с пигментным ретинитом, сцепленным с Х-хромосомой, найдены мутации гена RPGR — регулятора ГТФ, локализованного на Хр21. L (RP3). Второй ген для этой формы пигментного ретинита идентифицирован на локусе XI 1.3 (RP2).

Известно, что тяжесть течения пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом передачи и мутацией гена родопсина зависит от локализации изменений внутри молекулы опсина. У пациентов, у которых выявлены мутации изменяющихся доменов структурных белков мембран дисков, отмечается более широкое поле зрения, более высокая острота зрения, высокая чувствительность в условиях темновой адаптации, более высокая амплитуда ЭРГ по сравнению с теми больными, у которых мутации доменов изменяют молекулу опсина внутри цитоплазмы дисков. У больных с мутацией изменяющегося трансмембранного домена регистрируют умеренное снижение зрительных функций.

В настоящему времени известна дигенная наследственность при необычной форме пигментного ретинита, при которой у больных из одной семьи могут быть выявлены мутации гена периферина/RDS и гена ROM1 (протеин палочкового наружного сегмента). Периферии является протеином наружного сегмента палочек и колбочек, в то время как ген ROM1 найден только в палочках. В структуре наружных сегментов палочек важно взаимодействие двух протеинов, поэтому некоторых мутаций в гене периферина/RDS, если они не сопровождаются дефектным геном ROM1 может быть недостаточно для развития тяжелого заболевания сетчатки.

В настоящее время идентифицированы по крайней мере 100 мутаций гена родопсина, преимущественно миссенс- и нонсенсмутаций, и несколько делений, которые вызывают в основном пигментный ретинит с аутосомно-доминаптным типом следования, реже с аутосомно-рецессивным, а также стационарную ночную слепоту. При этом отмечены различные фенотипические проявления пигментного ретинита, особенно при мутации гена периферина/RDS.

При пигментном ретините с аутосомно-рецессивным типом наследования установлены мутации 4 различных генов: гена родопсина, гена, кодирующего а- и р-субъединицы палочковой цГМФ-фосфодиэстеразы, и гена для палочковой цГМФ, активирующей катионовые каналы. При пигментном ретините, сцепленном с Х-хромосомой, первая локализация гена установлена в области Хр11 на коротком плече Х-хромосомы. Нарушение, обнаруженное при картировании в этом регионе, было обозначено RP2. У детей с пигментным ретинитом, макулярной дистрофией и гранулематозом обнаружена деления в области Х21, что позволило предположить наличие второго локуса на Хр21. У больных с РРЗ из одной семьи идентифицирована мутация второго локуса гена RPGR.

Для того чтобы установить носителей гена пигментного ретинита, сцепленного с Х-хромосомой, необходимо, чтобы в обследуемых семьях был больной отец или сын. В других случаях предположительный диагноз устанавливают по картине глазного дна, результатам молекулярного генетического электроретинографического и психофизического исследований. У гетерозигот-носителей гена отмечен повышенный тапетальный рефлекс в задней гнутее глаза или истончение пигментного слоя и скопление пигмента в экваториальной части глазного дна. При этом ФАГ свидетельствует об атрофии пигментного эпителия сетчатки. У гетерозигот ЭРГ патологическая с редуцированными колбочковыми и палочковыми компонентами. В психофизических исследованиях установлено повышение порога тсмновой адаптации и снижение чувствительности палочек к мельканиям. Плотность родопсина, измеренная с помощью денситометрического метода, также снижена. При флюорофотометрии стекловидного тела выявляют патологические изменения. У гетерозигот с возрастом могут наблюдаться патологическая пигментация сетчатки, прогрессирование ночной слепоты, сужение полей зрения. Негативная ЭРГ объясняется патологическим процессом на уровне не только фоторецепторных клеток, но также их терминален.




Статья из книги: Зрительные функции и их коррекция у детей | С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшинова.