Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва

Описание

Атрофия зрительного нерва — патологическое состояние, обусловленное поражением аксонов зрительного нерва и являющееся следствием различных заболеваний зрительных путей на протяжении от сетчатки до латеральных коленчатых тел.

Офтальмоскопически атрофия зрительного нерва проявляется побледнением диска (рис. 14.1). Деколорация диска обусловлена уменьшением его васкуляризации, формированием глиальной ткани и, возможно, нарушениями архитектоники оставшихся волокон проксимальной части нерва, вызывающими аберрации при отражении света.

По сложившейся в начале века традиции наследственные атрофии зрительного нерва классифицируют в зависимости от характера их наследования. На этом основании выделяют 3 основные группы наследственных атрофий зрительного нерва: аутосомно-доминантные атрофии, аутосомно-рецессивные атрофии и митохондриальную нейропатию зрительного нерва Лебера.

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва — гетерогенная группа заболеваний, которые развиваются у детей в широком временном диапазоне, — от пренатального периода до 15 лет. Заболевание всегда двустороннее, но возможно асимметричное развитие симптомов и функциональных нарушений. Снижение зрения у половины пациентов происходит постепенно на протяжении первых 10—12 лет жизни. В случае манифестации заболевания в раннем возрасте у пациентов часто наблюдается нистагм. Моносимптомная аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, так называемый вариант Кjеr, встречается в популяции с частотой 1 : 50 000-1 : 10 000 у новорожденных.

У большинства больных не отмечено какой-либо закономерной связи с системными поражениями, хотя описаны семейные случаи атрофии зрительного нерва, сочетающейся с нейросенсорной глухотой, ментальными нарушениями (около 10% пациентов), офтальмоплегией и миопатией.

Классификация. C.V. Lodbcrg и A. Lung (1950) классифицировали аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва, используя в качестве основного признака возраст, в котором манифестирует болезнь. Авторы выделили врожденную и инфантильную формы заболевания. J. Cadwell и соавт. (1971) подразделяли аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва на врожденную (или неонатальную) и ювенильную (развивающуюся в возрасте 6—12 лет) формы. Однако классификации, в основе которых лежит временной принцип, не отражают клинические особенности различных форм аутосомно-доминантной атрофии. Кроме того, формы заболевания, интерпретируемые создателями этих классификаций как врожденные или инфантильные, могут манифестировать значительно позже, например в школьном возрасте.

Учитывая накопленный фактический материал, основывающийся на таких критериях, Как тяжесть функциональных нарушений, результаты генетических исследований, сопутствующие офтальмологические и системные проявления, целесообразно выделить следующие клинические варианты аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва:

• тяжелая форма;
  
  
• легкая форма;
  
  
• аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с врожденной глухотой;
  
  
• аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с глухотой, офтальмоплегией, дистаксией и миопатией.
  [banner_centerrs] {banner_centerrs} [/banner_centerrs]
  

В настоящее время диагностика различных форм аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва основывается на нейроофтальмологических. и генетических исследованиях.

↑ Изолированная аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (вариант Kjer)

Генетические исследования. Ген OPAI ответственный за развитие аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва у членов из трех датских семей, был впервые картирован H.Eiberg и соавт. (1994) в теломере 3-й хромосомы (3q28-qter). Ген ОР1 наследуется с пенетрантностью приблизительно 98 %. D.S. Rice и соавт. (1995) описали мутантную породу мышей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, наследуемой с различной экспрессивностью и сцепленной с 16-й хромосомой, которая гомологична 3-й хромосоме человека. Сцепление заболевания с локусом 3q было выявлено также у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, родившихся во Франции, Великобритании, США, Кубе и Японии. Результаты этих исследований позволили некоторым авторам сделать вывод о генетической гомогенности данного заболевания во всем мире. Между тем, в Великобритании при генетическом исследовании пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва хромосомная мутация в области 3q27—q29 установлена у пациентов в 8 из 9 обследованных родословных. Не исключено, что ген, вызывающий развитие легкой формы заболевания, локализуется во 2-й или 18-й хромосомах.

Морфологические исследования. В ходе гистологических исследований установлено, что аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва является следствием первичной дегенерации ганглиозных клеток сетчатки.

Клинические проявления. При офтальмоскопии у пациентов с тяжелой и легкой формами аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва одинаково часто определяют тотальное или височное побледнение диска зрительного нерва. У 89 % пациентов с частичной деколорацией диска зрительного нерва происходит расширение его экскавации до 0,5 РД и более, а также истончение слоя нервных волокон сетчатки. Расширенная экскавация обычно имеет треугольную конфигурацию. A.V.Fourier и соавт. (2001) обнаружили у всех пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва наличие серого «полумесяца» (пигментированного венчика) в пределах нейроретинального края.

Изменения на глазном дне выявляются у всех пораженных членов из семей больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, но на разном возрастном уровне — лишь у 50 % пациентов побледнение диска зрительного нерва и расширение его экскавации наблюдается в возрасте до 10 лет.

Побледнение диска зрительного нерва — наиболее важный клинический признак аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, позволяющий дифференцировать непораженных членов семьи от больных. Значимость изменений диска и слоя нервных волокон сетчатки при выявлении членов семей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва может быть аналогична той ситуации, которая возникает при офтальмоскопической диагностике глаукомы. Известно, что у пациентов с глаукомой дефекты в поле зрения определяют лишь тогда, когда поражено не менее 40 % аксонов зрительного нерва. Кроме того, структурные изменения в слое нервных волокон сетчатки находятся у 88 % пациентов с повышением внутриглазного давления еще до момента первого обнаружения у них дефектов в поле зрения.

У некоторых больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва наблюдаются нистагм и косоглазие. Нередко у пациентов с данной патологией отмечают отставание в психическом развитии. В то же время R.L.Johnston и соавт. (1999) при исследовании 43 пораженных членов из восьми семей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, сцепленной с геном ОРА1 теломера 3-й хромосомы, не обнаружили нистагма, нейросенсорной глухоты или задержки психического развития ни у одного из них. Вероятно, данный факт также можно считать подтверждением генетической гетерогенности заболевания.

Зрительные функции. Снижение остроты зрения у 58 % больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, сцепленной с областью 3q27—q29, развивается до 11-летнего возраста. Острота зрения лучше видящего глаза у больных с изолированной аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва варьирует от «правильной светопроекции» до 0,9 и может оставаться неизменной в течение нескольких десятилетий.

Острота зрения составляет 1,0—0,6 у 40 % пациентов, 0,5-0,2 - у 45 %, 0,1-0,03 - у 15 %. Функциональный прогноз для большинства пациентов неутешителен: приблизительно у 50 % больных в возрасте старше 60 лет острота зрения не превышает 0,05.

У пациентов с легкой формой аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва острота зрения составляет 0,2—1,0. Острота зрения снижается постепенно. Заболевание никогда не приводит к слепоте. Средняя острота зрения у больных этой группы в возрасте 45 лет составляет 0,15.

При периметрии у 50 % больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва выявляют центральную или центроцекальную скотому, расширение слепого пятна и парацентральные дефекты. Периферические границы поля зрения обычно не изменены. При цветовой периметрии отмечается инверсия красных и голубых изоптер. У 30 % пораженных членов семей изменений в поле зрения не обнаруживают.

В ранней стадии заболевания цветовое зрение у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва может оставаться нормальным. По мере снижения остроты зрения появляется тританопия, которая при прогрессировании заболевания может сочетаться с нарушениями восприятия в красно-зеленой части спектра. У 62 % пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, сцепленной с геном ОРА1 в 3-й хромосоме, при исследовании цветового зрения определяют неклассифицируемые изменения цветовосприятия, у 36 % — желто-голубую дисхроматопсию, у 2 % — красно-зеленые дефекты.

У больных с нормальной или незначительно сниженной (до 0,6—0,9) остротой зрения выявляют снижение пространственной контрастной чувствительности в области никаких и средних пространственных частот, в тяжелых случаях — снижение контрастной чувствительности во всем частотном диапазоне.

Электрофизиологические исследования. ЭРГ и ЭОГ у пациентов с ауто-сомнодоминантной атрофией зрительного нерва обычно нормальные. Определяется избирательное снижение амплитуды волны N95 ПЭРГ при сохранении нормальных параметров волны Р50. При регистрации ЗВП в ответ на стимуляцию вспышкой приблизительно у 80 % пациентов происходит снижение амплитуды компонента Р100, у 50 % — удлинение его латентности. При регистрации ЗВП на реверсивные паттерны у всех больных отмечают нарушение конфигурации ответов, снижение амплитуды и удлинение латентности компонента Р100 (рис. 14.2).

Особое значение ЗВП приобретают при обследовании непораженных членов семей и выявлении субклинических форм заболевания в родословных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва.

Дифференциальная диагностика. Аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва у пациентов в возрасте 5—6 лет и старше необходимо дифференцировать от алиментарных, токсических и компрессионных атрофий зрительного нерва, поражений постгеникулярных зрительных путей различной этиологии, демиелинизирующих заболеваний нервной системы, колбочковых дистрофий, нормотензивной глаукомы, а также от других наследственных атрофий зрительного нерва. Дифференциальная диагностика базируется на данных семейного анамнеза, результатах биомикро- и офтальмоско¬пии, тонометрии, психо- и электрофизиологических исследований, MPT, KT и нейросоматического обследования.

Наибольшие сложности возникают при обследовании детей раннего возраста. Консультируя детей первых месяцев жизни с нарушениями поведенческих зрительных реакций (а иногда и без них), мы нередко отмечали Случаи гипердиагностики, когда офтальмологи ошибочно устанавливали диагноз «врожденная (или инфантильная) атрофия зрительного здоровым (с точки зрения офтальмолога) детям с отягощенным семейным анамнезом или детям с задержкой зрительного созревания. Неправильный диагноз основывался, как правило, на результатах офтальмоскопии (бледность диска зрительного нерва у грудных детей, расширение и углубление экскавации диска, нечеткая дифференциация макулы. В ряде случаев это влекло за собой проведение неадекватного лечения и многочисленных диагностических манипуляций, в том числе инвазивных. Такие ошибки, к сожалению, встречаются достаточно часто. Они обусловлены сложностями офтальмоскопии вследствие активного поведения младенцев, незнания особенностей глазного дна и нюансов нейроофтальмологической диагностики у детей раннего возраста.

Если у детей в возрасте 2—6 мес с нарушениями поведенческих зрительных реакций или другой офтальмологической симптоматикой (например, нистагмом и/или косоглазием) внешний вид диска зрительного нерва и сетчатки при офтальмоскопии вызывает сомнения в их нормальности, необходима дифференциальная диагностика с атрофией зрительного нерва, амаврозом Лебера, колбочковыми дистрофиями, перинатальными поражениями постгеникулярных зрительных путей, врожденной моторной апраксией и задержкой зрительного созревания (табл. 14.1).

Таким детям показаны электрофизиологические (регистрация ЭРГ и ЗВП) и ней- рорадиологические (в грудном возрасте предпочтительнее НС Г или МРТ) исследования. В случае выявления у младенца изменений амплитудно-временных параметров ЗВП (на фоне интактной ЭРГ) по сравнению с возрастной нормой целесообразно повторить обследование через 1—2 мес, чтобы проследить при помощи ЗВП эволюцию зрительных функций пациента, исключить обусловленные поведением ребенка артефакты и другие погрешности, отмечаемые в процессе регистрации ЗВП в первые месяцы жизни.

↑ Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с врожденной глухотой

Впервые сочетание наследственных атрофии зрительного нерва и глухоты было описано Н. Geraet (1963). B.W. Konigsmark и соавт. (1974) сообщили о семье, в которой у 6 членов из 4 поколений были обнаружены врожденная глухота и развивающаяся в среднем возрасте атрофия зрительного нерва. В 1979 г. C.R. Kollarits и соавт. описали другую семью, у членов которой была установлена такая же симптоматика.

У больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, сочетающейся с врожденной глухотой, снижение остроты зрения и офтальмоскопические изменения появляются в возрасте 20—30 лет. Острота зрения снижается постепенно, варьируя от 0,15 до 0,7. Между тем Зрительные нарушения у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, сочетающейся с врожденной глухотой, могут развиваться в более раннем возрасте. В частности, B.W. Konigsmark и соавт. (1974) описали 9-летнего мальчика из пораженной семьи, у которого были лисхроматопсия и выраженное побледнение височной половины диска зрительного нерва, хотя острота зрения составляла 20/15, а периферические границы полей зрения сохранялись в норме.

Пока остается неясным, является ли аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с врожденной глухотой, фенотипическим вариантом болезни Kjer, патологией, обусловленной другой генетической аномалией, или генетически гетерогенной группой заболеваний со схожими фенотипическими проявлениями.

↑ Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с глухотой, офтальмоплегией, дистаксией и миопатией

Заболевание впервые описали в 1984 г. R.L. Treft и соавт., которые обнаружили у 23 членов из пяти поколений одной семьи атрофию зрительного нерва, нейросенсорную тугоухость, птоз, офтальмоплегию, умеренные симптомы атаксии и миопатию.

Снижение остроты зрения было впервые установлено в возрасте 6— 19 лет. Острота зрения постепенно снижалась до 0,6—0,05.

При аутосомно-доминантно наследуемой атрофии зрительного нерва, сочетающейся с глухотой и офтальмоплегией, изменения на глазном дне и психофизические нарушения аналогичны клиническим проявлениям, наблюдаемым у пациентов с легкой формой аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва. При офтальмоскопии изменений в сетчатке не определяется, но ЭРГ может быть субнормальной.

Снижение слуха развивается в детском возрасте. Среди других симптомов можно выделить птоз, нарушение координации движений и миопатию, которые развиваются в среднем возрасте. При световой микроскопии биоптата мышечной ткани у одного из пациентов были выявлены «рваные» красные волокна. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением.

Документированные случаи передачи заболевания от мужчины к мужчине подтверждают аутосомно-доминантный характер наследования. Нельзя исключить, что речь идет о митохондриальной патологии, развивающейся вторично по отношению к мутации ядерной ДНК.

Заболевание необходимо дифференцировать от митохондриальных болезней, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК: синдрома Кернса - Сейра, MELAS и MERRF. Дифференциальная диагностика основывается главным образом на анализе родословной, так как патология, связанная с точковыми мутациями митохондриальной ДНК, передается по материнскому типу.




Статья из книги: Зрительные функции и их коррекция у детей | С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшинова.